Inhibidores del deterioro cognitivo.

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula**

o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde:

R1 es (A1):

R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan, cada uno independientemente, entre H, OH, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, halo, CN, NO2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, NH2, NH(alquilo C1-4), NH(cicloalquilo C3-7), N(alquilo C1-4)2, NHC(O)(alquilo C1-4), SH, S(alquilo C1-6), C(O)ORa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)2Rb y S(O)2NRcRd;

R7 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7;

R8 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7;

R9 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7;

R10 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7;

R11 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7;

R12, R13, R14, R15 y R16 se seleccionan, cada uno independientemente, entre H, OH, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, halo, CN, NO2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, NH2, NH(alquilo C1-4), NH(cicloalquilo C3-7), N(alquilo C1-4)2, NHC(O)(alquilo C1-4), SH, S(alquilo C1-6), C(O)ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)2Rb1 y S(O)2NRc1Rd1;

cada uno de los Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, en donde cada uno de los alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CN, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;

cada uno de los Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de los alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;

Rc y Rd se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de los alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;

o Rc y Rd junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;

cada uno de los Ra1 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, en donde cada uno de los alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CN, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;

cada uno de los Rb1 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de los alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;

Rc1 y Rd2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de los alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;

o Rc1 y Rd1 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, con la condición de que

(a) dos de R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionen independientemente entre OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6; y

(b) al menos uno de R12, R13, R14, R15 y R16 sea distinto de H.

Inhibidores del deterioro cognitivo COMPENDIO

La presente invención proporciona, entre otros, compuestos de Fórmula II:

o sales farmacéuticamente aceptables, en donde los miembros constituyentes se proporcionan a continuación.

La presente invención proporciona, además, composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un soporte farmacéuticamente aceptable.

La presente invención proporciona, además, métodos para inhibir, tratar y/o reducir el deterioro cognitivo y/o la enfermedad de Alzheimer con un compuesto de Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención proporciona, además, métodos para inhibir, tratar o reducir el deterioro cognitivo con un compuesto de Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

La presente invención proporciona, además, métodos para inhibir, tratar o reducir uno o más de la producción de amiloide, el ensamblaje de amiloide, la agregación amiloide, la unión a amiloide (a las células en el cerebro, tales como células neuronales), la actividad/efecto de oligómeros de Abeta en las neuronas y la deposición de amiloides (en las células en el cerebro tales como células neuronales) con un compuesto de Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención proporciona, además, compuestos de Fórmula II o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para uso en terapia.

La presente invención proporciona, además, el uso de compuestos de Fórmula II o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la fabricación/preparación de un medicamento para uso en terapia.

En algunas realizaciones, se proporcionan métodos para la preparación de compuestos útiles para inhibir, tratar o reducir el deterioro cognitivo. En un método denominado "acondicionamiento químico", determinados compuestos de la presente invención se derivan de de compuestos de origen natural tales como los encontrados en plantas medicinales tal como el jengibre. El proceso de acondicionamiento químico descrito en esta memoria es aplicable a una gran diversidad de extractos biológicos y puede utilizarse para crear una variedad de compuestos para el rastreo de posibles nuevos fármacos candidatos. Además, en general, los compuestos derivados del proceso de acondicionamiento químico son candidatos químicamente estables y estructuralmente diversos, y buenos candidatos

para su uso en el rastreo de fármacos para la actividad farmacéutica. En algunas formas de realización, se proporcionan compuestos derivados de aceite de jengibre. De acuerdo con algunas realizaciones de la invención, se proporcionan compuestos derivados de aceite de jengibre mediante el proceso de acondicionamiento químico descrito en esta memoria. En otra realización, la invención proporciona un método de preparar una variedad de 5 compuestos químicos a partir de aceite de jengibre.

En algunas realizaciones, los compuestos de presente invención inhiben, tratan o reducen (parcialmente inhiben) la unión del amiloide (incluyendo oligómeros de Abeta) a las neuronas (tales como las neuronas en el cerebro) y son útiles para la inhibición, el tratamiento y la reducción del deterioro cognitivo y/o la enfermedad de Alzheimer. En algunas realizaciones, los compuestos de presente invención inhiben, tratar o reducen uno o más de la agregación 1 amiloide, la unión a amiloide y la deposición de amiloide. En algunas realizaciones, los compuestos de presente invención inhiben, tratar o disminuyen la agregación de amiloide. En algunas realizaciones, los compuestos de presente invención Inhiben, tratan o reducen la unión a amiloide. En algunas realizaciones, los compuestos de presente invención Inhiben, tratan o reducen la deposición de amiloide. En algunas realizaciones, los compuestos de presente invención Inhiben, tratan o reducen la actividad/efecto de oligómeros de Abeta en las neuronas. En algunas 15 realizaciones, los compuestos muestran actividad en un ensayo de beta-secretasa y son potencialmente útiles para la inhibición, el tratamiento y la reducción del deterioro cognitivo y la enfermedad de Alzheimer. En algunas realizaciones, el derivado de aceite de jengibre es un compuesto en forma purificada y aislada (por ejemplo, con una pureza mayor que 8%, 85%, 9%, 95%, 98% o 99% en peso). Los compuestos y métodos descritos en esta memoria pueden utilizarse para tratar uno o más síntomas de deterioro cognitivo y/o la enfermedad de Alzheimer 2 tales como pérdida de memoria, confusión, deterioro del juicio, cambios de personalidad, desorientación y pérdida de habilidades lingüísticas. Además, los compuestos y métodos descritos en esta memoria pueden ser útiles para inhibir, tratar y/o reducir el deterioro cognitivo y/o la enfermedad de Alzheimer mediante la restauración de la potenciación a largo plazo, y/o para inhibir, tratar o reducir una o ambas de la neurodegeneración y amiloidosis general, más específicamente, mediante la inhibición, el tratamiento o la reducción de uno o más de la producción 25 de amiloide, el ensamblaje de amiloide, la agregación amiloide, amiloide de unión y la deposición de amiloide.

DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La Figura 1 muestra los resultados de un ensayo de MTT en presencia y ausencia de un producto procesado de la proteína precursora amiloide.

La Figura 2 muestra la inhibición de producto procesado de efecto tráfico por la membrana mediado por la protema 3 precursora amiloide por el Ejemplo de Compuesto 2.

La Figura 3 muestra Ejemplo de Compuesto 2 que inhibe los efectos de pérdida de la memoria de un producto procesado de la proteína precursora amiloide.

La Figura 4 muestra Ejemplo de Compuesto 2 que inhibe los efectos de tráfico de membrana de los conjuntos de Abeta aislados de pacientes con AD (enfermedad de Alzheimer).

DESCRIPCIÓN DETALLADA

El deterioro cognitivo tal como pérdida de memoria, confusión, alteraciones del juicio, cambios de personalidad, desorientación y pérdida de habilidades de lenguaje se produce, en mayor o menor grado, en gran parte de la población a medida que envejece. La forma más común, grave e irreversible de deterioro cognitivo es la enfermedad de Alzheimer que, en la actualidad, es siempre fatal.

Se piensa que los síntomas de deterioro cognitivo y la enfermedad de Alzheimer se derivan de la formación de placas amiloides y ovillos neurofibrllares, que se piensa que contribuyen en la degradación de las neuronas (células nerviosas) en el cerebro y la subsiguiente aparición de los síntomas. Amiloide es un término general para fragmentos de proteínas que el cuerpo produce normalmente. Beta-amilolde es un fragmento de una proteína que se cortó de otra proteína denomina proteína precursora de amiloide (APP). En un cerebro sano, fragmentos de la 45 proteína beta-amiloide se descomponen y eliminan. En individuos con la enfermedad de Alzheimer y otras formas de deterioro cognitivo, los fragmentos se acumulan para formar placas duras e ¡nsolubles. Los ovillos neurofibrllares son fibras retorcidas insolubles que se encuentran dentro de las células del cerebro. La proteína contenida en los ovillos neurofibrilares, es decir, la proteína tau, forma un microtúbulo, el cual ayuda a transportar los nutrientes y otras sustancias importantes de una parte de la célula nerviosa a otra. En la enfermedad de Alzheimer la proteína tau es 5 anormal y las estructuras de los mlcrotúbulos se colapsan.

Beta-secretasa es la enzima en el cerebro humano responsable de la producción de beta-amiloide, la sustancia patógena responsable de la formación de placas y ovillos cerebrales en el cerebro enfermo de Alzheimer. También

se piensa que la beta-amiloide y sus oligómeros (oligómeros de beta-amiloide u oligómeros de Abeta) son los responsables de un deterioro cognitivo temprano en el cerebro enfermo de pre-Alzheimer. Se espera que la inhibición de la beta-secretasa para disminuir la carga de beta-amiloide en el cerebro y, por lo tanto, ralentizar el deterioro cognitivo, bloquee la formación de oligómeros de amiloide, la producción de placas y ovillos, detenga la neurodegeneración y potencialmente trate el deterioro cognitivo leve y formas más graves de deterioro cognitivo tal como la enfermedad de Alzheimer.

Los gingeroles son una serie de pequeñas moléculas naturales aisladas del jengibre, Zingiber offícinale, y se clasifican de acuerdo con su longitud de cadena de alquilo, p. ej., [6]-gingerol, [8]-gingerol. Los gingeroles son conocidos por ser relativamente inestables en condiciones tanto químicas como biológicas, formando sustancias inactivas. Por ejemplo, la... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I:

I

o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es (A1):

R7

R8

R9

R12

R13

(A1)

R2, R3, R4, R5 y R6se seleccionan, cada uno independientemente, entre H, OH, alcoxi Ci_6, haloalcoxi Ci-6, halo, CN, N2, alquilo Ci-e, haloalquilo Ci_6, cicloalquilo C3-7, NH2, NH(alquilo C1.4), NH(cicloalquilo C3-7), N(alquilo Ci^)2, NHC(O)(alquil C1.4), SH, S(alquilo Ci-6), C()Ra, C()Rb, C(O)NRRd, C()Rb, OC()NRcRd, NRcRd, NRcC()Rb, NR°C()Ra, NRcS()2Rb, NRS(O)2NRcRd, S()Rb, S()2Rb y S()2NRcRd;

R7 es H, alquilo C1.6, haloalquilo Ci_6 o cicloalquilo C3-7;

R8 es alquilo C1-6, haloalquilo Ci_6 o cicloalquilo C3-7;

R9 es H, alquilo C1.6, haloalquilo Ci_6 o cicloalquilo C3-7;

R1 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7;

R11 es H, alquilo C1.6, haloalquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7;

R12, R13, R14, R15 y R16 se seleccionan, cada uno independientemente, entre H, OH, alcoxi C1-6, haloalcoxi Ci_6, halo, CN, N2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, NH2, NH(alquilo Ci^), NH(cicloalquilo C3-7), N(alquilo Ci^)2, NHC(O)(alquil Cm), SH, S(alquilo Ci-e), C()Ra1, C()Rb1, C()NRc1Rrf1, C()Rb1, C()NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C()Rb1, NRc1C()Ra1, NRc1S()2Rb1, NRc1S()2NRc1Rd1, S()Rb1, S()2Rb1 y S()2NRc1Rd1; cada uno de los Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo C2^, alquinilo C^, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, en donde cada uno de los alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1,2,3,4 6 5 sustituyentes seleccionados independientemente

entre OH, CN, amino, halo, alquilo Ci_6, haloalqullo Cve, alcoxl Ci-e, haloalcoxl Cve, arllo, arllalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;

cada uno de los Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo Ci-e, haloalqullo Ci.6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalqullalqullo, alquenllo C2-6, alqulnllo C2.6, arllo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalqullalqullo, en donde cada uno de los alquilo C1-6, haloalqullo Ci_6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalqullalqullo, alquenllo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalqullalqullo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustltuyentes seleccionados

Independientemente entre OH, amino, halo, alquilo Cve, haloalqullo Ci.6, alcoxl C1.6, haloalcoxl C1.6, arllo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;

Rc y Rd se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1.6, haloalqullo C1.6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenllo C2-6, alquinilo C2-6, arllo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalqullalqullo, en donde cada uno de los alquilo C1-6, haloalquilo Ci_6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalqullalqullo, alquenllo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustltuyentes seleccionados

Independientemente entre OH, amino, halo, alquilo C1.6, haloalqullo Ci.6, alcoxl C1.6, haloalcoxl C1.6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;

o Rc y Rd junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustltuyentes seleccionados Independientemente entre OH, amlno, halo, alquilo Cve, haloalquilo Ci.6, alcoxi C1.6, haloalcoxl C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;

cada uno de los Ra1 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1.6, haloalqullo C1.6, arilalquilo,

heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalqullalqullo, alquenllo C2.6, alqulnllo C2-6, arllo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, en donde cada uno de los alquilo C1.6, haloalqullo C1.6, arilalquilo, heteroarilalquilo,

cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenllo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y

heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados Independientemente entre OH, CN, amino, halo, alquilo Ci.6, haloalquilo C1.6, alcoxl C1-6, haloalcoxl C1.6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;

cada uno de los Rb1 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1.6, haloalquilo C1.6, arilalquilo,

heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalqullalqullo, alquenllo C2.6, alquinilo C2-6, arllo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de los alquilo C-i-6, haloalquilo Ci_6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalqullalqullo, alquenllo C2-6, alquinilo C2.6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, amino, halo, alquilo C1.6, haloalquilo C1.6, alcoxi C1.6, haloalcoxi C1.6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;

Rc1 y Rd2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C-mo, haloalquilo Ci.6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo C2.6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo,

heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de los alquilo C-mo, haloalquilo Ci_6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalqullalqullo, alquenllo C2-6, alquinilo C2.6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo Ci-e, alcoxi C1.6, haloalcoxl C1.6, arilo, arilalquilo, heteroarilo heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;

o Rc1 y Rd1 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, amino, halo, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, alcoxi C-ue, haloalcoxi Cve, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, con la condición de que

(a) dos de R2, R3, R4, R5 y Rsse seleccionen independientemente entre OH, alcoxi Cve y haloalcoxi Ci.6; y

(b) al menos uno de R12, R13, R14, R15 y R16 sea distinto de H.

2. Un compuesto que es 4-(3-(4-clorobencilamino)but¡l)-2-metox¡fenol o 4-(3-(4-trifluorometilamino)bencilamino)but¡l)- 2-metoxifenol, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de la reivindicación 2 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene una pureza mayor que 8%, 9%, 95% o 99% en peso.

4. Un método de preparar una composición que comprende un compuesto de Fórmula lia:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende (a) hacer reaccionar un aceite de jengibre con una amina de Fórmula XI:

bajo condiciones de aminación reactivas para producir el compuesto de Fórmula lia; y

(b) aislar una composición que comprende el compuesto de Fórmula lia o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la composición comprende al menos 8%, 85%, 9% o 95% en peso del compuesto de Fórmula lia o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R1 es H, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci.6 o cicloalquilo C3-7;

R11 es H, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci.6 o cicloalquilo C3-7;

R12, R13, R14, R15 y R16 se seleccionan, cada uno independientemente, entre H, OH, alcoxi Ci.6, haloalcoxi Ci_6, halo,

CN, NO2, alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7, NH2, NH(alquilo C-i.4), NH(cicloalquilo C3-7), N(alquilo Ci-4)2, NHC()(alquilo C1.4), SH, S(alqu¡lo C^s), C()Ra1, C()Rb1, C()NRc1R , C()Rb1, C()NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C()R , NRc1C()Ra1, NRc1S()2Rb1, NRc1S()2NRc1Rd1, S()Rb1, S()2Rb1 y S()2NRc1Rd1; cada uno de los Ra^ se selecciona independientemente entre H, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci_6, arilalquilo,

heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, en donde cada uno de los alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, arilalquilo, heteroarilalquilo,

cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo C2.6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y

heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CN, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi Ci-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;

cada uno de los Rb1 se selecciona independientemente entre H, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, arilalquilo,

heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo C2-e, alquinilo C2-e, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de los

alquilo Ci-6, haloalqullo C-i-6, arilalquilo, heteroarilalqullo, clcloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenllo C2.6, alqulnllo C2.6, arilo, clcloalquilo, heteroarilo, heteroclcloalqullo, arilalquilo, heteroarilalqullo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustltuyentes seleccionados

Independientemente entre OH, amino, halo, alquilo C1.6, haloalqullo Ci.6, alcoxi Ci.6, haloalcoxl Ci.6, arilo, arilalquilo, 5 heteroarilo, heteroarilalqullo, cicloalquilo y heteroclcloalqullo;

Rc1 y Rd2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1.6, haloalquilo C1.6, arilalquilo, heteroarilalqullo, clcloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenllo C2-6, alqulnllo C2-6, arilo, heteroarilo, clcloalquilo, heteroclcloalqullo, arilalquilo, heteroarilalqullo, clcloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de los alquilo C1-6, haloalquilo Ci.6, arilalquilo, heteroarilalqullo, clcloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenllo C2-6, 1 alqulnllo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heteroclcloalqullo, arilalquilo, heteroarilalqullo, clcloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustltuyentes seleccionados

Independientemente entre OH, amino, halo, alquilo C1.6, haloalqullo C1.6, alcoxi C1.6, haloalcoxl C1.6, arilo, arilalquilo, heteroarilo heteroarilalqullo, cicloalquilo y heteroclcloalqullo;

o Rc1 y Rejunto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heteroclcloalqullo de 4, 5, 6 ó 7 miembros 15 que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustltuyentes seleccionados Independientemente entre OH, amlno, halo, alquilo Ci.6, haloalquilo Ci.6, alcoxi C1.6, haloalcoxl C1.6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalqullo, clcloalquilo y heterocicloalquilo; con la condición de que al menos uno de R12, R13, R14, R15 y R16sea distinto de H.

5. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.

6. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para

uso en un método de inhibir, tratar y/o reducir el deterioro cognltlvo y/o la enfermedad de Alzheimer en un paciente, opclonalmente en donde el método de inhibir, tratar y/o reducir el deterioro cognitivo y/o la enfermedad de Alzheimer comprende Inhibir, tratar o reducir uno o más síntomas de deterioro cognitivo seleccionados del grupo que consiste en pérdida de memoria, confusión, deterioro del juicio, cambios de personalidad, desorientación y pérdida de 25 habilidades lingüísticas.