Inhibidores de la PTP-1B aromáticos condensados.

El compuesto que tiene la Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

**Fórmula**

X es CH;

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en (a) alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos y opcionalmente sustituido con -CN, (b) -C(≥O)H, (c) -C(≥O)alquilo C1-3 y (d) -CH≥CH-fenilo en el que el fenilo está sustituido con -C(≥O)OH; y

R3 es Br.

Inhibidores de la PTP-1B aromáticos condensados Campo de la invención

Esta invención se refiere a una nueva clase de derivados de ácido fosfónico que son inhibidores de la PTP-1B y que pueden ser ventajosos en el tratamiento de la diabetes de tipo 2 y otras enfermedades mediadas por la PTP-1B.

Antecedentes de la invención

Las proteínas tirosina fosfatasas son una gran familia de enzimas transmembrana o intracelulares que desfosforilan sustratos involucrados en una variedad de procesos de regulación (Fischer et al., 1991, Science 253: 401-406). La proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B) es una proteína intracelular de ~50 kd presente en cantidades abundantes en diversos tejidos humanos (Charbonneau et al., 1989, Proc. Nati. Acad. Sci. EE.UU., 86: 5252-5256; Goldstein, 1993, Receptor. 3: 1-15)

Numerosas proteínas son sustratos de PTP-1B. Un sustrato importante es el receptor de insulina. La unión de la insulina a su receptor da como resultado la autofosforllaclón del receptor, más en particular en las tirosinas 1146, 1150 y 1151 en el dominio catalítico quinasa (White & Kahn, 1994, J. Biol. Chem. 269: 1-4.). Esto causa la activación de la tirosina quinasa del receptor de insulina, que fosforila las diversas proteínas sustrato del receptor de insulina (IRS) que propagan el evento de señalización de la insulina corriente abajo para mediar los diversos efectos biológicos de la insulina.

Kennedy ef al., 1999, Science 283: 1544-1548 demostraron que la proteína tirosina fosfatasa PTP-1B es un regulador negativo de la vía de señalización de la insulina, lo que sugiere que los inhibidores de esta enzima pueden ser beneficiosos en el tratamiento de la diabetes de tipo 2. Los ratones que carecen de la PTP-1B son resistentes tanto a la diabetes como a la obesidad.

El uso de oligonucleótidos antisentido específicos para PTP-1B en modelos animales de diabetes de tipo 2 ha proporcionado apoyo adicional para el uso de inhibidores de la PTP-1B para tratar la diabetes de tipo 2 y enfermedades relacionadas. La inhibición de la PTP-1B con oligonucleótidos antisentido en modelos animales dio como resultado la normalización de los niveles de glucosa e insulina en sangre. Zinker et al., 2002, Proc. Nati. Acad.

Sci. EE.UU., 99: 11357.

Por tanto, se espera que los compuestos que inhiben la PTP-1B tengan utilidad para tratar y/o controlar la diabetes de tipo 2 y para mejorar la tolerancia a la glucosa en pacientes que lo necesiten. También se espera que los inhibidores de la PTP-1B sean útiles para retrasar la aparición de la diabetes en pacientes pre-diabéticos y para prevenir el desarrollo de diabetes en pacientes pre-diabéticos. Los inhibidores de la PTP-1B también deberían tener utilidad en el tratamiento de la obesidad y la dislipidemia. Los fármacos de uso humano para tratar la diabetes mediante la inhibición de la PTP-1 B no se han desarrollado con éxito hasta ahora. Se necesitan nuevos compuestos químicos que inhiban la PTP-1 B.

Se ha observado sobreexpresión y niveles elevados de PTP-1 B en varias líneas de cáncer, incluyendo la leucemia mielógena crónica (LMC), el cáncer de mama, el cáncer de ovario y el cáncer de próstata, lo que sugiere un papel regulador de PTP-1 B en el control de la actividad de quinasa en estas y otras células cancerosas. Véase, por ejemplo, Liu, et al., J. Biol. Chem., 1996, 271: 31290-31295; Kenneth et al., Mol. Cell. Biol., 1998,18: 2965-2975; Weiner et al., J. Nati. Cáncer Inst., 1996,86: 372-378. Por tanto, la inhibición de la actividad de la PTP-1B puede constituir un objetivo importante para tratar o prevenir estos y otros tipos de cáncer. Los inhibidores de la PTP-1 B pueden por tanto ser útiles para tratar o prevenir el cáncer y para frenar la progresión del cáncer una vez que se ha desarrollado.

Los estudios también sugieren que los inhibidores de la PTP-1B pueden ser útiles para tratar o prevenir enfermedades neurodegenerativas.

Montalibet J. et al., Residues distant from the active site influence protein-tyrosine phosphatase 1B inhibitor binding, J. Biol. Chem. 281 (8): 5258-5266, 2006, describe la identificación de regiones de la proteína tirosina fosfatasa (PTP) 1B que están distantes del sitio activo y que afectan a la unión del inhibidor.

El documento W02006/055525 describe inhibidores de la proteína tirosina-fosfatasa (PTP) 1B. Sin embargo, los compuestos que tienen una estructura a base de naftaleno o a base de indol descritos en el documento W02006/055525 se limitan a compuestos que tienen un grupo sustituyente en el anillo de benceno, que no tiene un sustituyente de ácido fosfónico. Además, aunque el documento W02006/055525 describe la posibilidad de sustituir el hidrógeno en el anillo de 5 miembros de la estructura a base de indol, no menciona en absoluto la posibilidad de sustitución en el anillo de 6 miembros de la estructura de naftaleno.

Resumen de la invención

Los compuestos representados por la Fórmula la, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y los profármacos de los mismos, son inhibidores de la PTP-1B que pueden ser útiles en el tratamiento de la diabetes y enfermedades relacionadas, y también pueden ser útiles en el tratamiento de otras enfermedades o afecciones mediadas por la PTP-1B.

Fórmula la

En los compuestos de Fórmula la:

X es CH;

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en (a) alquilo Ci_3 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos y opcionalmente sustituido con -CN, (b) -C(=0)H, (c) -C(=0)alquilo C1.3 (d) -CH=CH-fenilo en el que el fenilo está sustituido con -C(=0)OH; y R3 es Br.

También se describen usos médicos para

El tratamiento y el control de la diabetes, la obesidad y otras enfermedades y afecciones utilizando los compuestos de la Fórmula la. También se describen en el presente documento composiciones farmacéuticas y tratamientos combinados.

Los compuestos descritos en el presente documento son una nueva clase de inhibidores de la PTP-1B. Se ha descrito la estructura y el nombre de uno de los compuestos (ejemplo 7B) en dos publicaciones, enumeradas a continuación, como un inhibidor de la PTP-1B. La síntesis del compuesto no se desveló en estas publicaciones: (1) Montalibet et al., Biochemical Pharmacology, 2004, 68: 1807-1814, (2) Montalibet et al., Journal of Biológica!

Chemistry, 2006, 281, N° 8: 5258- 5266.

Descripción detallada de la invención

Los compuestos de Fórmula la tienen numerosas formas de realización, como se resume a continuación:

La invención incluye los compuestos como se muestran y también incluye (cuando sea posible) los diastereómeros, enantiómeros y epímeros de los compuestos individuales y de las mezclas de diastereómeros y/o enantiómeros de los mismos, incluyendo las mezclas racémicas. Aunque se prefieren las estereoquímicas especificas descritas en el presente documento, otros estereoisómeros, incluyendo los diastereómeros, enantiómeros, epímeros y las mezclas de éstos, también pueden tener utilidad en el tratamiento de las enfermedades mediadas por la PTP-1B. Los diastereisómeros y enantiómeros inactivos o menos activos son útiles para los estudios científicos relacionados con el receptor y el mecanismo de activación.

La invención también incluye las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, y las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos son especialmente útiles en el tratamiento de la resistencia a la insulina, la diabetes de tipo 2 y la dislipidemia, que está asociada con la diabetes de tipo 2 y la resistencia a la insulina. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de la obesidad. También son útiles para tratar ciertos tipos de cáncer y para ralentizar la progresión del cáncer una vez que se ha desarrollado en un paciente. También son útiles para tratar, prevenir o ralentizar la progresión de la enfermedad neurodegenerativa.

Los compuestos descritos en el presente documento pueden utilizarse en composiciones farmacéuticas que comprenden (a) el compuesto, o compuestos, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos pueden utilizarse en composiciones farmacéuticas que incluyan uno o más de otros principios activos. Los compuestos también pueden utilizarse en composiciones farmacéuticas en las que el compuesto de Fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es el único principio activo.

Un compuesto de Fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden utilizarse en la fabricación

de un medicamento para el tratamiento de la diabetes... [Seguir leyendo]

1. El compuesto que tiene la Fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

Xes CH;

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en (a) alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos y opcionalmente sustituido con -CN, (b) -C(=0)H, (c) -C(=0)alquilo C1-3 y (d) -CH=CH-fenilo en el que el fenilo está sustituido con -C(=0)0H; y R3 es Br.

2. El compuesto de Fórmula la como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre los siguientes compuestos:

3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

4. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2.

5. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2.

6. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del cáncer.

7. Una composición farmacéutica que comprende

(1) un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

(2) uno o más compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en:

(a) agonistas y agonistas parciales del PPAR gamma;

(b) biguanidas;

(c) agonistas del GPR40;

(d) inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DP-IV);

(e) insulina o insulinomiméticos;

(f) sulfonilureas;

(9) inhibidores de la a-glucosidasa;

(h) agentes que mejoran el perfil lipídico del paciente, estando dichos agentes seleccionados entre el grupo que consiste en (i) inhibidores de la HMG-CoA reductasa, (ii) secuestradores de ácidos biliares, (iii) alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o una sal del mismo, (iv) agonistas del PPARa, (v) inhibidores de la absorción del colesterol, (vi) inhibidores de la acil CoAcolesterol aciltransferasa (ACAT), (vii) inhibidores de la CETP y (viii) antioxidantes fenólicos;

(i) agonistas duales del PPARa/y;

(¡) agonistas del PPAR5;

(k) compuestos antiobesidad;

(l) inhibidores del transportador ileal de ácidos biliares;

(m) agentes anti-inflamatorios;

(n) antagonistas del receptor de glucagón;

(o) GLP-1;

(p) GIP-1;

(q) análogos de la GLP-1 y

(r) inhibidores de la HSD-1 y

(3) un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. El compuesto de Fórmula la como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicho compuesto es:

9. Una composición farmacéutica de la reivindicación 3, en la que el compuesto de la reivindicación 1 es un compuesto de fórmula (4):

10. El compuesto de la reivindicación 5, donde el compuesto de la reivindicación 1 es un compuesto de fórmula (4)

11. Una composición farmacéutica de la reivindicación 9 que comprende (1) un primer compuesto de fórmula (4)

PO(OH)2

(4),

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

(2) un segundo compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

(a) agonistas y agonistas parciales del PPAR gamma;

(b) biguanidas;

(c) agonistas del GPR40;

(d) inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DP-IV);

(e) insulina o un insulinomimético;

(f) sulfonilureas;

(9) inhibidores de la a-glucosidasa;

(h) agentes que mejoran el perfil lipfdico del paciente, estando dichos agentes seleccionados entre el grupo que consiste en (i) inhibidores de la HMG-CoA reductasa, (ii) secuestradores de ácidos biliares, (iii) alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o una sal del mismo, (iv) agonistas del PPARa, (v) inhibidores de la absorción del colesterol, (vi) inhibidores de la acil CoA:colesterol aciltransferasa (ACAT), (vii) inhibidores de la CETP y (viii) antioxidantes fenólicos;

(i) agonistas duales del PPARa/y;

(j) agonistas del PPARó;

(k) compuestos antiobesidad;

(l) inhibidores del transportador ileal de ácidos biliares;

(m) agentes anti-inflamatorios;

(n) antagonistas del receptor de glucagón;

(o) GLP-1;

(p) GIP-1;

(q) análogos de la GLP-1 y

(r) inhibidores de la HSD-1 y

(3) un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, en la que dicha biguanida es metformina.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, en la que dicho inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV es uno de entre sitagliptina, saxagliptina o vildagliptina, o una sal farmacéuticamente sal aceptable de cada uno de los mismos.

14. El compuesto de la reivindicación 5, donde el compuesto de la reivindicación 1 es un compuesto de fórmula (4)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un segundo compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

(a) agonistas y agonistas parciales del PPAR gamma;

(b) biguanidas;

(c) agonistas del GPR40;

(d) inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DP-IV);

(e) insulina o insulinomiméticos;

(f) sulfonilureas;

(9) inhibidores de la a-glucosidasa;

N

(4)

(h) agentes que mejoran el perfil lipídico del paciente, estando dichos agentes seleccionados entre el grupo que consiste en (I) Inhibidores de la HMG-CoA reductasa, (ii) secuestradores de ácidos biliares, (iii) alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o una sal del mismo, (iv) agonistas del PPARa, (v) inhibidores de la absorción del colesterol, (vi) inhibidores de la acil CoA:colesterol aciltransferasa (ACAT), (vii) inhibidores de la CETP y (viii)

5 antioxidantes fenólicos;

(i) agonistas duales del PPARa/y;

(j) agonistas del PPAR6;

(k) compuestos antiobesidad;

(l) inhibidores del transportador ileal de ácidos biliares;

10 (m) agentes anti-inflamatorios;

(n) antagonistas del receptor de glucagón;

(o) GLP-1;

(p) GIP-1;

(q) análogos de la GLP-1 y

15 (r) inhibidores de la HSD-1 y

para uso en el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

La lista de referencias citadas por el solicitante es, únicamente, para conveniencia del lector. No forma parte del documento de patente europea. Si bien se ha tenido gran cuidado al compilar las referencias, no pueden excluirse 5 errores u omisiones y la OEP declina toda responsabilidad a este respecto.

Documentos de patente citados en la descripción

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* WO 2005100298 A [0053]

* WO 2006014413 A [0053]

* WO 2006014357 A [0053]

Documentos no literatura patente citados en la descripción

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