Heteroaril benzamidas, composiciones y métodos de utilización.

Compuesto de la Fórmula I:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde:

A es 3-piridinilo que es opcionalmente sustituido;

está unido al anillo de fenilo bien en la posición 3 o en la 4;

R1, R2, y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, y alquenilo opcionalmente sustituido;**Fórmula**

R4 es hidrógeno o alquilo C1-C8;

W es -NRSO2-, en donde R es hidrógeno o alquilo C1-C8; y

B es un anillo de arilo opcionalmente sustituido,

siempre que si R1, R2, y R3 son cada uno hidrógeno, and W es -NHSO2-, entonces B no es 3-metoxifenilo, 3,4-dimetilfenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 2,3,5,6-tetrametilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 3-clorofenilo, 3- trifluorometilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-tercbutilfenilo, 4-fluorofenilo, o 4-acetilfenilo;

en donde "arilo" hace referencia a un anillo aromático carbocíclico de 5 a 6 miembros; un sistema de anillos bicíclico en donde al menos un anillo es carbocíclico y aromático; o un sistema de anillos tricíclico en donde al menos un anillo es carbocíclico y aromático.

Heteroaril benzamidas, composiciones y métodos de utilización

La presente invención se realizó en parte con el apoyo del Gobierno de los Estados Unidos bajo el número de Contrato CA-082566, concedido por el Instituto Nacional del Cáncer. El Gobierno puede tener ciertos derechos en la invención.

Se proporciona en la presente patente ciertas heteroaril benzamidas, composiciones, y métodos para su fabricación y uso.

La hipoxia tumoral tiene un papel bien definido a la hora de impulsar la progresión tumoral y la metástasis, además de la resistencia a la terapia. Un mediador clave del estrés hipóxico es el HIFa. El HIF es un factor de transcripción heterodimérico de tipo bHLH, constituido por una subunidad lábil al oxígeno (HIF-a) y una subunidad constitutiva (HIF-P).

En presencia de oxígeno, la hidroxilación en los residuos de prolina 564 y 402 mediante prolil hidroxilasas (PHDs) marca el HIF-a para su reconocimiento y su unión a la proteína Von Hippel-Lindau (pVHL), lo que conduce a la degradación del HIF-a. Bajo condiciones hipóxicas, la actividad de las PHD disminuye, lo que evita el reconocimiento del HIF-a por parte de la pVHL. En células que carecen del VHL, el HIF-a estabilizado se une al HIF-p para activar la transcripción de genes implicados en diversos procesos. El HIF transcribe genes que actúan de mediadores en la glicólisis, angiogénesis, remodelación tisular, permeabilidad epitelial y tono vascular. Estos genes, y los procesos conducidos por estos genes, actúan para promover el crecimiento tumoral y la supervivencia en condiciones hipóxicas.

Estudios funcionales indican que la pVHL, la proteína producto del VHL, es una ubiquitina ligasa E3 que tiene como diana la subunidad a del factor inducible por hipoxia (HIF) para su degradación proteasomal bajo normoxia. Además de este papel en la regulación del HIF, la pVHL ha sido implicada en una variedad de procesos, incluyendo ensamblaje de la matriz extracelular, regulación de la estabilidad de los microtúbulos, poliubiquitinación de miembros de la familia de PKC atípicas, regulación de la fibronectina, y subunidades de la ARN polimerasa II.

Existe un interés considerable en la identificación de los inhibidores de HIF, y se han identificado varios inhibidores farmacológicos del HIF, aunque la interacción de estos agentes no es directamente con el HIF, sino a través de la modulación de los procesos celulares en los que el HIF es parte fundamental.

Una extensión de esta terapia sería en el tratamiento de células defectuosas en el gen de von Hippel-Lindau y enfermedades asociadas a tales defectos.

Mientras que muchos tumores sólidos responden a diferentes combinaciones de quimioterapias citotóxicas, el cáncer de riñón es una enfermedad particularmente intratable. El carcinoma de células renales (RCC, por sus siglas en inglés), el tipo de cáncer de riñón más común, ha demostrado ser un reto particularmente difícil, resistente tanto a terapia de radiación como a quimioterapias sistémicas estándar. Hasta la fecha, la inmunoterapia que utiliza ¡nterferón o interleucina-2 ha tenido un éxito moderado con respuestas en menos del 10% de los pacientes con RCC metastásico. El reciente desarrollo de las terapias anti-angiogénicas con sunitinib (Sutent) y sorafenib (Nexavar) es alentador aunque pocos pacientes tienen respuestas duraderas y muestran un aumento de la supervivencia. Fijar como diana al receptor de las tirosinas quinasas, que no es específico al desarrollo del RCC, se ha convertido en el estándar para el cuidado del RCC avanzado.

Una característica distintiva clave en el RCC es la pérdida de la función del gen supresor tumoral VHL, una mutación esencial y frecuente. Para establecer como diana específicamente las células del RCC sin toxicidad para las células normales, puede utilizarse una aproximación con letalidad sintética, buscando identificar los compuestos que muestren citotoxicidad selectiva para las células que han perdido el VHL funcional. El concepto de letalidad sintética, o genética condicional, describe la interacción genética de dos genes, ambos implicados en un proceso esencial. Cuando cualquiera de los genes es mutado por sí solo, la célula permanece viable. Sin embargo, la combinación de mutaciones en estos dos genes da como resultado la muerte celular. En el caso de letalidad sintética química la primera mutación es esencial para el desarrollo del cáncer, mientras que se inhibe un segundo gen mediante una molécula pequeña, lo que da como resultado la muerte celular citotóxica. Esta aproximación es particularmente atractiva porque no debería afectar al tejido normal no canceroso.

La patente WO 03/000267 describe derivados del amino nicotinato como moduladores de la glucoquinasa (GLK). La patente US2008/0076762 A1 describe derivados de la 4-aminopiperidina que muestran propiedades inhibidoras de la proteasa aspártica de los parásitos. La patente WO 2005/042489 describe bencenosulfonamidas N-sustituidas para su uso en el tratamiento o la prevención de trastornos cognitivos. La patente US 7312234 B2 describe

compuestos heterociclicos de unión al receptor de quimiocina. La patente WO 2008/008374 describe inhibidores del CCR2 útiles para tratar la inflamación.

Se describen en la presente patente compuestos que funcionan de forma letal sintética ante la pérdida del VHL y/o selectivamente fijan como diana el RCC. Se proporciona al menos un compuesto de la Fórmula I:

está unido al anillo de fenilo bien en la posición 3 o en la 4;

R-i, R2, y R3 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, y alquenilo opcionalmente sustituido;

R4 es hidrógeno o alquilo C-i-Cs;

W es -NRSO2-, en donde _R es hidrógeno o alquilo C-i-Cs; y B es un anillo de arilo opcionalmente sustituido,

Siempre que si A es 3-piridinilo, R1, R2, y R3 son cada uno hidrógeno, and W es -NHSO2-, entonces B no es 3- metoxifenilo, 3,4-dimetilfenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 2,3,5,6-tetrametilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 3-clorofenilo, 3- trifluorometilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-te rcb uti Ife n i lo, 4-fluorofenilo, o 4-acetilfenilo;

en donde "arilo" hace referencia a un anillo aromático carbociclico de 5 a 6 miembros; un sistema de anillos bicíclico en donde al menos un anillo es carbociclico y aromático; o un sistema de anillos tricíclico en donde al menos un anillo es carbociclico y aromático.

Se proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la Fórmula IA:

Fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde:

A es 3-piridinilo que es opcionalmente sustituido;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde:

A es 3-piridinilo que es opcionalmente sustituido;

w

está unido al anillo de fenilo bien en la posición 3 o en la 4;

R-i, R2, y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo 5 opcionalmente sustituido, y alquenilo opcionalmente sustituido;

R4 es hidrógeno o alquilo C-i-Cs;

W es -NRSO2-, en donde R es hidrógeno o alquilo C-i-Cs; y B es un anillo de arilo opcionalmente sustituido,

en donde "arilo" hace referencia a un anillo aromático carbocfclico de 5 o 6 miembros; un sistema de anillos bicíclico 10 en donde al menos un anillo es carbocfclico y aromático; o un sistema de anillos tricfclico en donde al menos un anillo es carbocfclico o aromático;

y al menos un soporte farmacéuticamente aceptable.

Se describen métodos para el tratamiento de enfermedades medadas por HIF-1a y/o HIF-2a.

También se describen métodos para fijar como diana células que expresan el HIF-1 a y/o el FIIF-2a.

15 También se proporcionan compuestos para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad mediada por la proteína pVHL defectuosa.

También se describen métodos para fijar como diana células que tienen la proteína pVFIL defectuosa.

Breve descripción de los dibujos

Fig. 1. (A) El compuesto 47 inhibe la glicólisis en células que son deficientes en VFIL Se midió el lactato (pM/célula), 20 que se convierte a partir de piruvato, el producto final de la glicólisis, se midió en células RCC4 y RCC4/VFIL tratadas con un vehículo o con el compuesto 47 (5 pM). (B) La captación de glucosa relativa es inhibida por el compuesto 47 en células deficientes en VFIL. A continuación del tratamiento con el compuesto 47, las células se privaron de glucosa durante 1 hora y a continuación fueron pulsadas durante 1 hora con 3H-2-desoxiglucosa.... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de la Fórmula I:

O

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Fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde:

A es 3-piridinilo que es opcionalmente sustituido;

está unido al anillo de fenilo bien en la posición 3 o en la 4;

Ri, R2, y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, y alquenilo opcionalmente sustituido;

R4 es hidrógeno o alquilo C-i-C8;

W es -NRSO2-, en donde R es hidrógeno o alquilo C-i-Cs; y B es un anillo de arilo opcionalmente sustituido,

siempre que si R-i, R2, y Rsson cada uno hidrógeno, and W es -NHSO2-, entonces B no es 3-metoxifenilo, 3,4-dimetilfenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 2,3,5,6-tetrametilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 3-clorofenilo, 3- trifluorometilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-tercbutilfenilo, 4-fluorofenilo, o 4-acetilfenilo;

en donde "arilo" hace referencia a un anillo aromático carbocíclico de 5 a 6 miembros; un sistema de anillos bicfclico en donde al menos un anillo es carbocíclico y aromático; o un sistema de anillos tricíclico en donde al menos un anillo es carbocíclico y aromático.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en donde R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en donde R4 es hidrógeno o metilo.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en donde B es un anillo de fenilo opcionalmente sustituido.

5. Compuesto según la reivindicación 4, en donde B es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes selecciondos del grupo que consiste en heterocicloalquilo, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, N02, amino opcionalmente sustituido, y CN, en donde cada uno de dichos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, alcoxi, y ariloxi puede ser opcionalmente independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halo, hidroxilo, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, heterocicloalquilo, y amino opcionalmente sustituido.

6. Compuesto según la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde B se selecciona del grupo que consiste en 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo, fenilo, 2-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo,

2-bromofenilo, 2-metoxicarbonilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-cianofenilo, 3-aminofenilo, 3-metoxifenilo, 3-metilfenilo,

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4-((2-Bromofen¡lsulfonam¡do)met¡l)-A/-(p¡rid¡n-3-¡l)benzam¡da;

4-[({[3-(5-Metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]sulfonil}amino)metil]-A/-(3-piridinil)benzamida;

4-((4-Butox¡femlsulfonam¡do)met¡l)-W-(p¡nd¡n-3-¡l)benzam¡da;

4-((4-Fenox¡femlsulfonam¡do)met¡l)-A/-(p¡rid¡n-3-¡l)benzam¡da;

4-((4-Met¡lfemlsulfonam¡do)met¡l)-W-(p¡rid¡n-3-¡l)benzam¡da;

4-((4-Prop¡lfemlsulfonam¡do)met¡l)-W-(p¡rid¡n-3-¡l)benzam¡da;

4-[({[4-(1-Adamant¡l)fen¡l]sulfoml}amrno)met¡l]-A/-(3-p¡rid¡ml)benzam¡da;

4-[({[4-(3-Cloro-1-adamant¡l)feml]sulfoml}am¡no)met¡l]-A/-(3-p¡rid¡ml)benzam¡da;

3- {4-[({4-[(3 P¡r¡d¡n¡lam¡no)carbon¡l]benc¡l}am¡no)sulfon¡l]fen¡l} propanoato de met¡lo;

4- ((4-Acetam¡dofemlsulfonam¡do)met¡l)-W-(p¡rid¡n-3-¡l)benzam¡da; 4-((4-Clorofemlsulfonam¡do)met¡l)-A/-(p¡rid¡n-3-¡l)benzam¡da; 4-((4-Bromofemlsulfonam¡do)met¡l)-A/-(p¡rid¡n-3-¡l)benzam¡da; W-(P¡rid¡n-3-¡l)-4-((4-(tnfluorometox¡)femlsulfonam¡do)met¡l)benzam¡da; 4-(A/-(4-(P¡rid¡n-3-¡lcarbamo¡l)benc¡l)sulfamo¡l)benzoato de met¡lo; W-(P¡rid¡n-3-¡l)-4-((4-(tnfluoromet¡l)femlsulfonam¡do)met¡l)benzam¡da; 4-((4-C¡anofemlsulfonam¡do)met¡l)-W-(p¡rid¡n-3-¡l)benzam¡da; 4-((4-N¡trofemlsulfonam¡do)met¡l)-W-(p¡rid¡n-3-¡l)benzam¡da; 4-((B¡feml-4-¡lsulfonam¡do)met¡l)-A/-(p¡rid¡n-3-¡l)benzam¡da; 4-({[(4'-Metox¡[1,1'-b¡feml]-4-¡l)sulfoml]amrno}met¡l)-W-(3-p¡rid¡ml)benzam¡da; 4-({[(4'-Met¡l[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)sulfoml]ammo}met¡l)-A/-(3-p¡rid¡ml)benzam¡da; 4-({[(4'-Fluoro[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)sulfoml]ammo}met¡l)-A/-(3-p¡rid¡ml)benzam¡da; 4-({[(4'-Cloro[1,1'-b¡feml]-4-¡l)sulfoml]amrno}met¡l)-W-(3-p¡rid¡ml)benzam¡da; 4-[({[4-(2-P¡rim¡d¡n¡l)feml]sulfoml}am¡no)met¡l]-W-(3-p¡rid¡ml)-benzam¡da; 4-[({[4-(1H-P¡razol-1-¡l)feml]sulfoml}am¡no)met¡l]-W-(3-p¡rid¡ml)benzam¡da; 4-[({[4-(2-Met¡M,3-t¡azol-4-¡l)feml]sulfoml}am¡no)met¡l]-W-(3-p¡nd¡ml)benzam¡da; [({[4-(1,3-Oxazol-5-¡l)fen¡l]sulfoml}am¡no)met¡l]-W-(3-p¡rid¡ml)benzam¡da; 4-((3,4-D¡metox¡femlsulfonam¡do)met¡l)-W-(p¡rid¡n-3-¡l)benzam¡da; 4-((3-terc-But¡l-4-metox¡fen¡lsulfonam¡do)met¡l)-W-(p¡rid¡n-3-¡l)benzam¡da; 4-((2,3,4,5,6-Pentamet¡lfemlsulfonam¡do)met¡l)-W-(p¡nd¡n-3-¡l)benzam¡da; 4-((2,4-D¡met¡lfemlsulfonam¡do)met¡l)-W-(p¡rid¡n-3-¡l)benzam¡da; 4-((3,4-D¡met¡lfemlsulfonam¡do)met¡l)-W-(p¡rid¡n-3-¡l)benzam¡da; 4-((3,5-D¡met¡lfemlsulfonam¡do)met¡l)-W-(p¡rid¡n-3-¡l)benzam¡da;

4-((3-Cloro-2-met¡lfemlsulfonam¡do)met¡l)-A/-(p¡rid¡n-3-¡l)benzam¡da;

4-((3-Cloro-4-met¡lfemlsulfonam¡do)met¡l)-A/-(p¡rid¡n-3-¡l)benzam¡da;

4-((3,4-D¡clorofemlsulfonam¡do)met¡l)-W-(p¡rid¡n-3-¡l)benzam¡da;

4-((3-C¡ano-4-fluorofemlsulfonam¡do)met¡l)-A/-(p¡rid¡n-3-¡l)benzam¡da;

4-((Naftalen-2-sulfonam¡do)met¡l)-A/-(p¡rid¡n-3-¡l)benzam¡da;

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4-[({[4-(1-Azepan¡lmet¡l)feml]sulfoml}amrno)met¡l]-A/-(3-p¡rid¡ml)benzam¡da;

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4-[({[4-(3-H¡drox¡prop¡l)fen¡l]sulfoml}ammo)met¡l]-W-(3-p¡rid¡ml)benzam¡da;

4-({[(4-ferc-But¡lfeml)sulfoml]am¡no}met¡l)-A/-(5-met¡l-3-p¡rid¡ml)benzam¡da;

4-({[(4-ferc-But¡lfeml)sulfoml]am¡no}met¡l)-A/-(2-met¡l-3-p¡rid¡ml)benzam¡da;

4-({[(4-ferc-But¡lfeml)sulfoml]am¡no}met¡l)-A/-(6-met¡l-3-p¡rid¡ml)benzam¡da;

4-({[(4-ferc-But¡lfeml)sulfoml]am¡no}met¡l)-A/-(6-metox¡-3-p¡rid¡ml)benzam¡da;

4-({[(4-ferc-But¡lfeml)sulfon¡l]am¡no}met¡l)-A/-(6-cloro-3-p¡rid¡ml)benzam¡da;

4-({[(4-ferc-But¡lfeml)sulfoml]am¡no}met¡l)-A/-(4-cloro-3-p¡rid¡ml)benzam¡da;

4-({[(4-ferc-But¡lfeml)sulfoml]am¡no}met¡l)-A/-(2-cloro-3-p¡rid¡ml)benzam¡da;

4-({[(4-terc-But¡lfeml)sulfoml]am¡no}met¡l)-A/-(4-met¡l-3-p¡rid¡ml)benzam¡da;

4-({[(4-ferc-But¡lfeml)sulfoml]am¡no}met¡l)-A/-(5-cloro-3-p¡rid¡ml)benzam¡da;

4-({[(4-ferc-But¡lfeml)sulfoml]am¡no}met¡l)-A/-(2-mtro-3-p¡rid¡ml)benzam¡da;

4-({[(4-terc-But¡lfeml)sulfoml]am¡no}met¡l)-A/-[6-(4-morfol¡ml)-3-p¡rid¡ml]benzam¡da;

4-({[(4-terc-But¡lfeml)sulfoml]am¡no}met¡l)-A/-[6-(tnfluoromet¡l)-3-p¡rid¡ml]benzam¡da;

W-[6-(Acet¡lam¡no)-3-p¡rid¡ml]-4-({[(4-ferc-but¡lfeml)sulfoml]am¡no}met¡l)benzam¡da;

4-({[(4-ferc-But¡lfeml)sulfoml]am¡no}met¡l)-A/-(6-fluoro-3-p¡rid¡ml)benzam¡da;

4-({[(4-ferc-But¡lfeml)sulfoml]am¡no}met¡l)-A/-(5-fluoro-3-p¡rid¡ml)benzam¡da;

4-({[(4-terc-But¡lfeml)sulfoml]am¡no}met¡l)-A/-[4-(tnfluoromet¡l)-3-p¡rid¡ml]benzam¡da;

4-({[(4-ferc-But¡lfeml)sulfoml]am¡no}met¡l)-A/-(2-fluoro-3-p¡rid¡ml)benzam¡da;

4-({[(4-ferc-But¡lfeml)sulfoml]am¡no}met¡l)-A/-(4-metox¡-3-p¡rid¡ml)benzam¡da;

W-(6-Bromo-3-p¡nd¡ml)-4-({[(4-ferc-but¡lfeml)sulfoml]ammo}met¡l)benzam¡da;

4-[({[3-(4-Morfol¡ml)feml]sulfoml}ammo)met¡l]-W-(3-p¡rid¡ml)benzam¡da;

4-[({[4-(4-Morfol¡ml)feml]sulfoml}ammo)met¡l]-W-(3-p¡rid¡ml)benzam¡da;

4-[({[4-(1-P¡perid¡n¡l)feml]sulfoml}ammo)met¡l]-W-(3-p¡rid¡ml)benzam¡da;

4-[({[4-(1-P¡perid¡n¡l)feml]sulfoml}ammo)met¡l]-W-(3-p¡rid¡ml)benzam¡da;

4-[({[4-(21-Am¡no-4,7,10,13,16,19-hexaoxahen¡cos-1-¡l)fen¡l]sulfon¡l}am¡no) met¡l]-A/-(3-p¡rid¡ml)benzam¡da;

4-({[(4-{[3-(4-Morfol¡ml)prop¡l]am¡no}feml)sulfoml]ammo}met¡l)-W-(3-p¡rid¡ml)benzam¡da;

4-[({[3-(4-Met¡M-p¡peraz¡ml)feml]sulfoml}ammo)met¡l]-A/-(3-p¡nd¡ml)benzam¡da;

4-({[(4-{[2-(D¡met¡lam¡no)et¡l]am¡no}feml)sulfoml]am¡no}met¡l)-W-(3-p¡rid¡ml)benzam¡da;

W-(3-P¡nd¡ml)-4-[({[3-(tnfluoromet¡l)[1,1-b¡fen¡l]-4-¡l]sulfoml}am¡no)met¡l]benzam¡da;

4-({[(4-Benc¡lfeml)sulfoml]am¡no}met¡l)-A/-(3-p¡rid¡ml)benzam¡da;

4-{[({4-[3-(4-Morfol¡ml)-1-propm¡l]feml}sulfoml)am¡no]met¡l}-W-(3-p¡rid¡ml)benzam¡da;

4-{[({4-[3-(D¡met¡lam¡no)-1-prop¡ml]feml}sulfoml)ammo]met¡l}-W-(3-p¡rid¡ml)benzam¡da;

4-{[[(4-ferc-But¡lfeml)sulfoml](met¡l)am¡no]met¡l}-A/-(3-p¡rid¡ml) benzam¡da;

4-{[[(4-ferc-But¡lfeml)sulfoml](et¡l)am¡no]met¡l}-W-(3-p¡rid¡ml)benzam¡da;

4-{[[(4-ferc-But¡lfeml)sulfoml](prop¡l)ammo]met¡l}-W-(3-p¡nd¡ml)benzam¡da;

4-{[({4-[3-(4-Morfol¡ml)prop¡l]feml}sulfoml)am¡no]met¡l}-W-(3-p¡rid¡ml)benzam¡da;

4-{[({4-[3-(D¡met¡lammo)prop¡l]feml}sulfoml)ammo]met¡l}-W-(3-p¡nd¡ml)benzam¡da;

4-[({[3-(Prop¡omlam¡no)feml]sulfoml}amrno)met¡l]-A/-(3-p¡rid¡ml)benzam¡da;

4-[({[3-(Acrilo¡lam¡no)fen¡l]sulfoml}am¡no)met¡l]-W-(3-p¡rid¡ml)benzam¡da;

4-({[(4-ferc-But¡lfeml)sulfoml]am¡no}met¡l)-2-met¡l-A/-(3-p¡rid¡ml)benzam¡da;

4-({[(4-ferc-But¡lfeml)sulfoml]am¡no}met¡l)-2-fluoro-W-(3-p¡rid¡ml)benzam¡da;

4-({[(4-ferc-But¡lfeml)sulfoml]am¡no}met¡l)-3-met¡l-A/-(3-p¡nd¡ml)benzam¡da;

4-({[(4-ferc-But¡lfeml)sulfoml]am¡no}met¡l)-3-fluoro-W-(3-p¡rid¡ml)benzam¡da;

4-(1-{[(4-ferc-But¡lfeml)sulfoml]am¡no}et¡l)-A/-(3-p¡rid¡ml)benzam¡da;

4-[(aml¡nosulfoml)met¡l]-A/-(3-p¡rid¡ml)benzam¡da;

4-{[(4-ferc-but¡laml¡no)sulfoml]met¡l}-W-(3-p¡rid¡ml)benzam¡da;

4-{[(4-fluoroamlmo)sulfoml]met¡l}-W-(3-p¡nd¡ml)benzam¡da;

4-({[4-(4-met¡l-1-p¡peraz¡ml)amlmo]sulfoml}met¡l)-W-(3-p¡rid¡ml)benzam¡da;

4-((4-(terc-but¡l)fen¡lsulfonam¡do)met¡l)-2-met¡l-N-(p¡r¡d¡n-3-¡l)benzam¡da;

4-((4-(terc-but¡l)fen¡lsulfonam¡do)met¡l)-3-met¡l-N-(p¡r¡d¡n-3-¡l)benzam¡da;

4-((4-(terc-but¡l)fen¡lsulfonam¡do)met¡l)-2-fluoro-N-(p¡r¡d¡n-3-¡l)benzam¡da;

4-((4-(terc-but¡l)fen¡lsulfonam¡do)met¡l)-3-fluoro-N-(p¡r¡d¡n-3-¡l)benzam¡da;

4-((4-(terc-but¡l)fen¡lsulfonam¡do)met¡l)-3-n¡tro-N-(p¡r¡d¡n-3-¡l)benzam¡da;

4-(1-(4-(terc-but¡l)fen¡lsulfonam¡do)et¡l)-N-(p¡r¡d¡n-3-¡l)benzam¡da,

4-(N-fen¡lsulfamo¡lmet¡l)-N-(p¡r¡d¡n-3-¡l)benzam¡da;

4-((N-(4-fluorofen¡l)sulfamo¡l)met¡l)-N-(p¡r¡d¡n-3-¡l)benzam¡da;

4-((N-(4-terc-but¡lfen¡l)sulfamo¡l)met¡l)-N-(p¡r¡d¡n-3-¡l)benzam¡da; y

4-((N-(4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)sulfamo¡l)met¡l)-N-(p¡r¡d¡n-3-¡l)benzam¡da,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

8. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la Fórmula IA:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

5 en donde:

A es 3-plrldlnllo que es opclonalmente sustituido;

W

B

está unido al anillo de fenllo bien en la posición 3 o en la 4;

R-i, R2, y R3 se seleccionan cada uno Independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo 10 opclonalmente sustituido, y alquenilo opclonalmente sustituido;

R4 es hidrógeno o alquilo C-i-Cs;

W es -NRSO2-, en donde R es hidrógeno o alquilo Ci-C8; y B es un anillo de arllo opcionalmente sustituido,

en donde "arilo" hace referencia a un anillo aromático carbociclico de 5 o 6 miembros; un sistema de anillos 15 bicíclico en donde al menos un anillo es carbociclico y aromático; o un sistema de anillos tricíclico en donde

al menos un anillo es carbociclico o aromático;

y al menos un soporte farmacéuticamente aceptable.

9. Composición farmacéutica según se define en la reivindicación 8 en la que el compuesto o sal es según se define en cualquiera de las reivindicacionesl a 7.

20 10. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es especificamente citotóxico para células que

tienen niveles elevados del HIF debido a un incremento en su tasa y dependencia de la captación de la glucosa y glicólisis, para su uso en un método para tratar una enfermedad mediada por la proteina pVHL defectuosa, que comprende administrar a un sujeto al menos uno de dicho compuesto o sal farmacéuticamente aceptable;

en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

A es 3-piridinilo que es opcionalmente sustituido;

j /R2

Wí B

está unido al anillo de fenilo bien en la posición 3 o en la 4;

Ri, R2, y R3 se seleccionan cada uno Independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo 5 opclonalmente sustituido, y alquenilo opclonalmente sustituido;

R4 es hidrógeno, hldroxl, alquilo opclonalmente sustituido, alquenilo opclonalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, cicloalqullo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halo, carboxi, nitro, sulfonilo, sulfinilo, o amino opcionalmente sustituido;

10 W es -NRSO2-, -SO2NR-, o -NRCO-, en donde R se selecciona independientemente del grupo que consiste

en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo, cada uno de los cuales, excepto el hidrógeno, es opcionalmente sustituido; y

B es un anillo de arilo opcionalmente sustituido,

siempre que si R-i, R2, y R3 son cada uno hidrógeno, and W es -NHS02-, entonces B no es 3-metoxifenilo, 15 3,4-dimetilfenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 2,3,5,6-tetrametilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 3-clorofenilo, 3-

trifluorometilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-tercbutilfenilo, 4-fluorofenilo, o 4-acetilfenilo;

en donde "cicloalquilo" hace referencia a un grupo de anillos de hidrocarburo saturado que puede ser un grupo de anillos unidos por puente o de tipo jaula; y

"arilo" hace referencia a un anillo aromático carbocíclico de 5 a 6 miembros; un sistema de anillos bicíclico 20 en donde al menos un anillo es carbocíclico y aromático; o un sistema de anillos tricfclico en donde al

menos un anillo es carbocíclico y aromático.

11. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según se define en la reivindicación 10 en el que el compuesto o la sal es según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.