Formulaciones de partículas en polvo seco que contienen dos o más principios activos para el tratamiento de las enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias.

Una formulación en polvo seco para inhalación, que comprende partículas secadas por aspersión que comprenden un núcleo de un primer principio activo en una forma sustancialmente cristalina,

que se recubre con una capa de un segundo principio activo en una forma sustancialmente amorfa, que se dispersa en un excipiente hidrofóbico farmacéuticamente aceptable.

Formulaciones de partículas en polvo seco que contienen dos o más principios activos para el tratamiento de las enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias

Campo de la invención

Esta invención se refiere a compuestos orgánicos y a su uso como productos farmacéuticos, más específicamente a formulaciones en polvo seco que comprenden partículas secadas por aspersión que contienen combinaciones de dosis fija de dos o más principios activos que son útiles para el tratamiento de las enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, en especial de asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).

Antecedentes de la invención

Los ingredientes farmacéuticos activos (APIs) que son útiles para el tratamiento de las enfermedades respiratorias se formulan en términos generales para su administración mediante inhalación con inhaladores portátiles. Las dos clases más populares de inhaladores portátiles son los inhaladores de dosis medida presurizados (pMDIs), y los inhaladores de polvo seco (DPIs).

La gran mayoría de los inhaladores de polvo seco se apoyan en el esfuerzo de inspiración del paciente para fluidizar y dispersar las partículas de fármaco. Con el objeto de que el fármaco sea efectivamente depositado en los pulmones, es generalmente aceptado que el diámetro aerodinámico de las partículas debe ser de entre 1 miera y 5 mieras. Como un resultado, los ingredientes farmacéuticos activos (APIs) normalmente se micronizan para obtener partículas finas con un diámetro medio de masa (como se determinó mediante difracción de láser) en este intervalo de tamaños. Desafortunadamente, las partículas de fármaco finamente micronizadas en términos generales exhiben unas malas propiedades de flujo del polvo, fluidización, y dispersión. El flujo del polvo o la "fluibilidad del polvo" es la capacidad de un polvo para fluir. Es importante con respecto a la introducción de las partículas de fármaco en una dosis unitaria, ya sea a partir de un depósito o en contenedores de dosis unitaria previamente empacados (por ejemplo, cápsulas o burbujas). La fluidización del polvo, que es la movilización del polvo hacia el flujo de aire durante la inspiración de un paciente, tiene un impacto sobre la dosis suministrada a partir del inhalador. Finalmente, la dispersión del polvo es el rompimiento de los aglomerados de polvo hasta las partículas primarias de fármaco. La pobre dispersión del polvo tiene un impacto negativo sobre la distribución aerodinámica de tamaños de partículas, y por último el suministro de los ingredientes farmacéuticos activos (APIs) a los pulmones.

Se han empleado dos planteamientos en los productos actualmente comercializados para mejorar el flujo, la fluidización, y la dispersión de las partículas de fármaco finas.

El primer planteamiento involucra la aglomeración controlada del fármaco sin diluir para formar gránulos flojamente adherentes. Los aglomerados se forman en mezcladoras giratorias, proporcionando la distribución de tamaños de partículas grandes resultante, las propiedades de flujo requeridas necesarias para una introducción medida precisa y una mejor fluidización del polvo. En el dispositivo TURBUHALERmr (Astra-Zeneca), la dispersión de los aglomerados se presenta mediante la mezcla turbulenta. La energía de dispersión es suficiente bajo las velocidades de flujo de inspiración óptimas para superar las fuerzas de cohesión inter-partículas que mantienen juntas las partículas micronizadas. Debido a que la dispersión del polvo depende críticamente de la energía utilizada para romper los aglomerados, el desempeño del aerosol de las formulaciones granuladas exhibe en términos generales una fuerte dependencia en exhibe la velocidad de flujo de inspiración del paciente. En un estudio, el depósito pulmonar total para la budesonida granulada fue del 28 por ciento cuando se pidió a los pacientes que respiraran rápidamente a través del dispositivo TURBUHALERmr, y del 15 por ciento cuando se les pidió que respiraran más lentamente a través del dispositivo TURBUHALERmr (véase Borgstrom I, Bondesson E, Moren F y colaboradores: Lung deposition of budesonide inhaled via TURBUHALER: a comparison with terbutaline sulphate in normal subjeets, European Respiratory Journal, 1994, 7, 69-73).

El segundo planteamiento utiliza una mezcla binariamente ordenada que comprende las partículas de fármaco finas mezcladas con partículas portadoras gruesas. Se ha empleado el monohidrato de a-lactosa con mayor frecuencia como el vehículo, y normalmente tiene un tamaño de partículas de entre 3 y 9 mieras. En la mayoría de las formulaciones en polvo seco, las partículas de fármaco están presentes en bajas concentraciones, siendo típica una proporción del fármaco al vehículo de 1:67,5 (peso/peso). Los cristales micronizados exhiben fuerzas de atracción, dictadas primordialmente por las fuerzas de van der Waals, electrostáticas, y capilares, las cuales son afectadas por el tamaño, la forma, y las propiedades químicas (por ejemplo, la energía superficial) del cristal. Desafortunadamente, las fuerzas adhesivas entre los cristales de fármaco y el vehículo son difíciles de predecir, y pueden diferir para los diferentes fármacos en una combinación de dosis fija. Durante la inhalación, las partículas de fármaco se dispersan a partir de la superficie de las partículas portadoras mediante la energía del flujo de aire inspirado. Las partículas portadoras más grandes impactan primordialmente en la orofaringe (es decir, el área de la garganta que está en la parte posterior de la boca), mientras que las partículas de fármaco pequeñas penetran en los pulmones.

Un requerimiento clave para la uniformidad de mezcla en una mezcla ordenada, es que las partículas de fármaco y

de vehículo interactúen suficientemente para prevenir la segregación. Desafortunadamente, esto puede reducir el depósito pulmonar del fármaco, debido a la mala dispersión del fármaco a partir del vehículo. El depósito pulmonar promedio para los fármacos en las mezclas ordenadas es normalmente del 1 al 3 por ciento de la dosis introducida medida. La mala dirección hacia los pulmones observada en las mezclas ordenadas da como resultado un alto depósito en la orofaringe, y el potencial de efectos secundarios locales, y un aumento en la variabilidad. La alta variabilidad en el suministro pulmonar observada es el resultado de la variabilidad en el impacto inercial dentro de la orofaringe, la cual es una consecuencia de las propiedades del polvo y de las diferencias anatómicas entre los sujetos. La variabilidad promedio en la dosis pulmonar para las formulaciones de mezclas de partículas de fármaco micronizadas es normalmente de entre aproximadamente el 3 por ciento y el 5 por ciento (véase Olsson B, Borgstrom I: Oropharyngeal of drug aerosols from inhalation products. Respiratory Drug Delivery, 26, páginas 175- 182). Esto se exacerba además cuando el suministro en aerosol depende de la velocidad de flujo de inspiración pico del paciente.

El documento WO 3/88944 desvela composiciones farmacéuticas en polvo seco que comprenden un fármaco broncodilatador en combinación con un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo.

Las cuestiones anteriormente mencionadas llegan a ser especialmente agudas cuando se formulan productos farmacéuticos que contienen dos o más principios activos en una combinación de dosis fija.

Esto se ilustró en un estudio recientemente publicado por Taki y colaboradores, Respiratory Drug Delivery, 26, páginas 655-657. El estudio midió las distribuciones aerodinámicas de tamaños de partículas de los dos principios activos del SERETIDEmr, es decir, xinafoato de salmeterol (SX), y propionato de fluticasona (FP), como una función de la velocidad de flujo en un impactador de cascada ANDERSENTr (ACI). Las dos formulaciones de SERETIDEmr probadas, S1 y S5, se refieren a las diferencias en la concentración del corticosteroide inhalado (ICS) de propionato de fluticasona, es decir, 1 microgramos, y 5 microgramos. La dosis del agonista-62 de larga acción (LABA) de xinafoato de salmeterol se mantuvo constante en 72,5 microgramos. La distribución aerodinámica de tamaños de partículas (aPSD) difirió de una manera significativa para los dos principios activos en la formulación de mezcla (véase la Tabla 1). Más aún, la distribución aerodinámica de tamaños de partículas (aPSD) fue dramáticamente diferente para las dos formulaciones. Los diámetros aerodinámicos medios de masa (MMAD) estuvieron en el intervalo de 1,8 mieras a 3,6 mieras, y las desviaciones geométricas estándares de 1,7 a 3,9. La proporción de los dos principios activos en la fracción de partículas finas (FPF<3lim y FPF<5nm)... [Seguir leyendo]

1. Una formulación en polvo seco para inhalación, que comprende partículas secadas por aspersión que comprenden un núcleo de un primer principio activo en una forma sustancialmente cristalina, que se recubre con una capa de un segundo principio activo en una forma sustancialmente amorfa, que se dispersa en un excipiente hidrofóbico farmacéuticamente aceptable.

2. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde los principios activos se seleccionan a partir de sustancias de fármaco broncodilatadoras, anti-inflamatorias, anti-histamínicas, descongestionantes y anti-tusivas.

3. Una formulación de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en donde el primer principio activo es un agonista-^ y el segundo principio activo es un esteroide.

4. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde el primer principio activo es un agonista-62 y el segundo principio activo es un antagonista antimuscarínico.

5. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde el primer principio activo es un agonista-62, el segundo principio activo es un antagonista antimuscarínico y la formulación también contiene un tercer principio activo, que es un esteroide.

6. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un tercer principio activo que es sustancialmente amorfo, y está disperso en el excipiente hidrofóbico.

7. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 6, en donde los principios activos son indacaterol o una sal del mismo, furoato de mometasona, y glicopirrolato.

8. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el excipiente hidrofóbico es un fosfolípido.

9. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en una forma de polvo, en donde las partículas de medicamento inhalables comprenden del ,1 % al 3 % en peso/peso de un primer principio activo en un fármaco sustancialmente cristalino que se recubre con una capa rugosa que comprende del ,1 % al 3 % de un segundo principio activo en una forma sustancialmente amorfa que está disperso en un excipiente hidrofóbico, en donde las partículas tienen un diámetro medio de masa (MMD) de entre 1 y 1 mieras, un diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD) de entre 1 y 5 mieras, y una rugosidad Sv de más de 1,5.

1. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la dosis de partículas finas de menos de 3,3 mieras es mayor del 4 % para minimizar la variabilidad inter-pacientes asociada con el depósito orofaríngeo.

11. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la variabilidad en la fracción de partículas con una d2Q < 5 (expresada como la variabilidad promedio) es menor del 2 % a través de un intervalo de caídas de presión en un inhalador de polvo seco, de 2 kPa a 6 kPa.

12. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la proporción de masa del primer principio activo/segundo principio activo/tercer principio activo opcional, en la dosis de partículas finas, está dentro del 1 % de la proporción de la dosis nominal de los fármacos.

13. Un proceso para la preparación de una formulación en polvo seco de partículas secadas por aspersión que contienen un primer principio activo y un segundo principio activo, comprendiendo el proceso los pasos de: (a) preparar un suministro de alimentación que comprende el segundo principio activo disuelto en una fase de solvente, un excipiente hidrofóbico y partículas cristalinas del primer principio activo, siendo estas partículas cristalinas sustancialmente insolubles en la fase de solvente mencionada; y (b) secar por aspersión el suministro de alimentación mencionado para proporcionar la formulación, en donde las partículas comprenden un núcleo del primer principio activo en una forma sustancialmente cristalina, que se recubre con una capa del segundo principio activo en una forma sustancialmente amorfa, que está disperso en un excipiente hidrofóbico farmacéuticamente aceptable.

14. Una formulación en polvo seco de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias.

15. Un sistema de suministro, que comprende un inhalador y una formulación en polvo seco para inhalación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.