Formulación farmacéutica líquida para suministrar nicotina en la cavidad oral del sujeto.

Una formulación farmacéutica para su uso en el tratamiento de la adicción al tabaco o la nicotina que comprende nicotina y está caracterizada por que:

(i) la nicotina está presente en forma de una base de nicotina libre;

(ii) la formulación farmacéutica es una formulación líquida alcalina tamponada para administración en la cavidad oral de un sujeto por pulverizador, cuentagotas o pipeta; y por que

(iii) la nicotina se co-administra con un agente tamponante.

Formulación farmacéutica líquida para suministrar nicotina en la cavidad oral del sujeto Campo industrial

Esta invención se refiere a una formulación farmacéutica líquida para suministrar nicotina a un sujeto.

Antecedentes de la invención

Dependencia del tabaco v reducción de la misma

En años recientes, al conocerse los efectos dañinos del tabaco, han ido desplegándose numerosas campañas y programas desde agencias gubernamentales y diversos grupos que se ocupan de la salud y otras organizaciones interesadas en diseminar información acerca de los efectos adversos para la salud resultantes del consumo de tabaco. Además, y como resultado del reconocimiento de estos efectos perjudiciales, han sido muchos los programas enfocados hacia intentos de reducir la incidencia de fumar.

La nicotina es un compuesto orgánico y es el principal alcaloide del tabaco. La nicotina es el principio activo principal del tabaco utilizado en cigarrillos, en cigarros puros, tabaco de aspirar y similares. La nicotina es también una droga de adicción, sin embargo, y los fumadores presentan como característica una fuerte tendencia a recaer después de haber tenido éxito en dejar de fumar durante un tiempo. La nicotina es la segunda droga más utilizada en el mundo, después de la cafeína del café y del té.

El principal problema del consumo de tabaco es el de sus enormes implicaciones sobre la salud. Se estima que hoy día las enfermedades relacionadas con fumar causan 3-4 millones de muertes al año. En un informe de la US Surgeon General de 1988 sobre "Las consecuencias del consumo de tabaco para la salud" se estima que solamente en EEUU aproximadamente 300.000 muertes se deben cada año a enfermedades relacionadas con fumar cigarrillos. De hecho, fumar en exceso está reconocido ahora mundialmente como uno de los mayores problemas de salud. Esta terrible consecuencia del consumo de tabaco ha urgido a muchas asociaciones médicas y autoridades sanitarias a tomar fuertes medidas contra el uso del tabaco.

Incluso, aunque esté decreciendo el uso de tabaco en muchos países desarrollados, hoy día resulta difícil todavía ver cómo podrían librarse las sociedades de la droga más usada en el mundo.

Lo mejor sería que un gran fumador redujese o preferiblemente incluso dejase completamente de fumar. La experiencia muestra, sin embargo, que la mayoría de los fumadores encuentran esto extremadamente difícil, ya que en la mayor parte de los casos fumar tabaco es un trastorno de dependencia o deseo irreprimible. El WHO tiene en su Clasificación Internacional de Enfermedades un diagnóstico llamado Dependencia del Tabaco. Otros, como la Asociación Americana de Psiquiatría llaman a esta adicción Dependencia de Nicotina. Está aceptado en general que estas dificultades para dejar de fumar son consecuencia del hecho de que los muy fumadores son dependientes de la nicotina. Los más importantes factores de riesgo son, sin embargo, substancias que se forman en la combustión del tabaco tales como productos alquitranados carcinógenos, monóxido de carbono, aldehidos y ácido cianhídrico.

Efectos de la nicotina

La administración de nicotina puede dar satisfacción y el método usual es fumando, ya sea, por ejemplo, un cigarrillo, un cigarro puro o en pipa, o aspirando o mascando tabaco. Sin embargo, fumar pone en riesgo la salud y es deseable por tanto formular una manera alternativa de administración de la nicotina de manera placentera que pueda utilizarse para facilitar el abandono del tabaco y/o utilizarse como reemplazamiento de acción de fumar.

Al fumar un cigarrillo, la nicotina es absorbida rápidamente por la sangre del fumador y alcanza el cerebro al cabo de aproximadamente diez segundos después de la inhalación. La absorción rápida de nicotina da al consumidor una satisfacción rápida, o choque de placer. La satisfacción se prolonga entonces durante el tiempo que dura fumar el cigarrillo y durante un tiempo después. La naturaleza venenosa, tóxica, carcinogénica y adictiva de fumar ha llevado a esfuerzos para encontrar métodos, composiciones y dispositivos, que ayuden a romper con el hábito de fumar.

La nicotina es un alcaloide venenoso adictivo, C5H4NC4H7NCH3, derivado de la planta de tabaco. La nicotina se utiliza también como insecticida. Aproximadamente 40 miligramos de nicotina pueden matar un adulto (índice de Merck).

Productos de nicotina de reemplazamiento

Un camino para reducir la acción de fumar es proporcionar nicotina en una forma o manera distinta a fumar, y se han desarrollado algunos productos para llenar esta necesidad. Las formulaciones que contienen nicotina son hoy día los tratamientos dominantes para la dependencia del tabaco.

El éxito en conseguir la reducción en la incidencia de fumar ha sido relativamente pobre utilizando los productos actualmente conocidos. El estado actual de la técnica incluye tanto métodos de conducta como métodos farmacológicos. Más del 80 % de los fumadores de tabaco que abandonan el tabaco ¡nicialmente después de utilizar algún método de conducta o farmacológico para reducir individualmente la incidencia de la acción de fumar, por lo general recaen y vuelven al hábito de fumar al ritmo que solían, al cabo de aproximadamente un período de tiempo de un año.

Como ayuda para aquellos que tienen la voluntad de dejar de fumar, existen varios caminos y formas de productos de nicotina de reemplazamiento disponibles en el mercado, tales como chicles de nicotina según la Patente estadounidense 3,845.217. Hay descritos diversos métodos y medios para disminuir el deseo de usar tabaco por parte de un sujeto, que comprenden la etapa de administrar, al sujeto, nicotina o bien un derivado de la misma, como se describe, por ejemplo en la Patente estadounidense 5.939.100 (micro-esferas que contienen nicotina) y Patente estadounidense 4.967.773 (pastillas que contienen nicotina).

Los efectos del pH sobre la absorción de nicotina están discutidos, por ejemplo en Eur J. Clin. Pharmacol. Vol. 56, 2001, páginas 813-818, L. Molander y col. "Investigación farmacocinética de una tableta sublingual de nicotina". No se discuten, sin embargo, los efectos del pH en una formulación de nicotina líquida para administración a la cavidad oral.

La utilización de apósitos sobre la piel para administración transdérmica de nicotina está publicada (Rose, en Pharmacological Treatment of Tobacco Dependence (1986) páginas 158-166, Harvard University Press). Los parches para piel que contienen nicotina, los cuales tienen un amplio uso hoy día, pueden causar irritación local y la absorción de la nicotina es lenta y está afectada por el flujo de sangre cutáneo.

Se ha informado también sobre gotas nasales que contienen nicotina (Russell y col., British Medical Journal, vol. 286, p. 683 (1983); Jarvis y col., Britsh Journal ofAddiction, vol. 82, página 983 (1987). Las gotas nasales, sin embargo, son difíciles de administrar y no es conveniente administrarlas en el trabajo u otras situaciones públicas. Las vías de suministro de nicotina por administración directa a la cavidad nasal por pulverización está descrita en la Patente estadounidense número 4.579.858, Patente DE 3241437 y WO/9312764. Se puede producir, sin embargo, irritación nasal local con el uso de formulaciones de nicotina nasales. La dificultad de administración es consecuencia también de la impredictibilidad de la dosis de nicotina administrada.

También son conocidos dispositivos de inhalación que parecen cigarrillos para absorción de vapores de nicotina como se sugiere en la Patente estadounidense 5.167.242. En la Patente DE 32 41 437 se describe un aerosol para depositar nicotina en los pulmones.

Las pulverizaciones para la boca que comprenden nicotina son conocidas en la técnica, por ejemplo por la Patente estadounidense 6.024.097 donde está descrito un método de ayuda a fumadores para superar el hábito de fumar utilizando una pluralidad de dispensadores de aerosol que comprenden cantidades progresivamente menores de nicotina. El aerosol está destinado a administrarse en la boca. El líquido de los dispensadores consiste esencialmente en nicotina y alcohol.

Un pulverizador para la boca similares el descrito en la Patente estadounidense número 5.810.018, donde además el aerosol comprende concentraciones progresivamente mayores de al menos un estimulante seleccionado.

La Patente WO 98/24420 describe un dispositivo de aerosol con un producto activo y un propulsor. El dispositivo se puede utilizar, por ejemplo, para administración sublingual. Se menciona la nicotina como producto activo en una larga lista de fármacos. No hay ejemplos, sin embargo sobre formulaciones de nicotina.

La Patente estadounidense... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica para su uso en el tratamiento de la adicción al tabaco o la nicotina que comprende nicotina y está caracterizada por que:

(i) la nicotina está presente en forma de una base de nicotina libre;

(¡i) la formulación farmacéutica es una formulación líquida alcalina tamponada para administración en la cavidad oral de un sujeto por pulverizador, cuentagotas o pipeta; y por que (i¡¡) la nicotina se co-administra con un agente tamponante.

2. Una formulación farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la formulación es para administración a la cavidad oral de un sujeto mediante pulverización.

3. Una formulación farmacéutica para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada por que uno o más agentes tamponantes están seleccionados entre el grupo que consiste en un carbonato, tales como mono-carbonato, bicarbonato o sesqulcarbonato; glicinato, fosfato, glicerofosfato, acetato, gluconato o citrato de un metal alcalino, tal como potasio o sodio, o de amonio, y mezclas de los mismos.

4. Una formulación farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en donde la formulación tiene una fase líquida que comprende agua.

5. Una formulación farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, en la que la fase líquida comprende un alcohol, tal como etanol, gllcerol, propilenglicol y polietilenglicol, o mezclas de los mismos.

6. Una formulación farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, en la que la fase líquida comprende uno o más lípldos.

7. Una formulación farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, en la que la fase líquida comprende agua y/o un alcohol, tal como etanol, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol, y/o uno o más lípidos o mezclas de los mismos.

8. Una formulación farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizada por que comprende adicionalmente uno o más agentes saborizantes y/o aromatizantes, tales como los seleccionados entre el grupo que consiste en aceites esenciales obtenidos mediante destilaciones, extracciones de disolvente o expresiones en frío de flores frescas o secas, capullos, hojas, tallos, frutos, semillas, piel, corteza o raíz, por ejemplo aceite de menta piperita, hierbabuena, eucalipto, gaulteria, niaoulí, clavo, cardamomo, canela, almendra amarga, cilantro, comino, jengibre, enebro, naranja, naranja amarga, limón, pomelo, mandarina, bergamota, tomillo, hinojo y romero;

sabores y agentes naturales aromáticos que incluyen tanto soluciones diluidas de aceites esenciales como concentrados de componentes saborizantes con origen natural de, por ejemplo frutos, bayas, nueces, especias, mentas, tabaco, cacao, café, té, vainilla, regaliz, caramelo, tofe, miel, vino, licores y cervezas; sabores y agentes aromáticos sintéticos que consisten en mezclas de productos químicos que comprenden hidrocarburos, alcoholes, aldehidos, ásteres, cetonas, éteres y óxidos mezclados para equipararlos al sabor natural de, por ejemplo, frutos, bayas, nueces, especias, mentas, tabaco, cacao, café, té, vainilla, regaliz, caramelo, tofe, miel, vino, licores o cervezas; y sus mezclas.

9. Una formulación farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizada por que comprende además uno o más aditivos estabilizantes, tales como aquellos seleccionados entre el grupo que consiste en antioxidantes, incluyendo vitamina E, es decir, tocoferoles, vitamina C, es decir, ácido ascórbico y sus sales, pirosulfito sódico, butilhidroxitolueno, hidroxianisol butilado; y conservantes, incluyendo parabenos, cloruro de benzalconio, clorbutanol, alcohol bencílico, alcohol beta-feniletílico, cloruro de cetilpiridinio; y agentes quelantes, tales como EDTA; y galatos, tales como galato de propilo.

10. Una formulación farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizada por que comprende además uno o más aditivos seleccionados entre el grupo que consiste en:

agentes espesantes, potencladores, vitaminas, minerales, desodorantes, propulsores, edulcorantes, incluyendo uno o más agentes edulcorantes sintéticos y/o azúcares naturales, tales como aquellos seleccionados entre los grupos que consisten en edulcorantes artificiales, alcoholes polihídricos, disacáridos y mezclas de los mismos.

11. Una formulación farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizada por que uno o más de los compuestos de la formulación farmacéutica está/están disueltos en uno o más agentes tensioactivos y/o emulsionantes, tales como tensioactivos no iónicos, catiónicos, aniónicos o zwitteriónicos, incluyendo copolímeros de bloque anfifílicos, o mezclas de los mismos.

12. Una formulación farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizada

por que comprende base libre de nicotina, hidrogenocarbonato sódico actuando como agente tamponante, agua actuando como disolvente, etanol actuando como codisolvente, un poloxámero actuando como agente tensioactivo, EDTA actuando como agente quelante, Acesulfamo K actuando como edulcorante, opcionalmente uno o más conservantes, y opcionalmente uno o más gentes saborizantes o aromatizantes.

13. Una formulación farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -12, mediante la cual el tratamiento proporciona una reducción rápida y/o completa de la urgencia de fumar o uso de tabaco y/o para proporcionar una sensación de satisfacción de fumar sin fumar.

14. Una formulación farmacéutica líquida pasa su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -13, en

donde la formulación comprende nicotina, a una concentración tal que la cantidad de nicotina liberada en cada incidencia de administración es 0,05 -10 mg.

15. Una formulación farmacéutica líquida para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en la que la cantidad de 15 nicotina liberada en cada incidencia de administración es 0,25 - 6 mg.

16. Una formulación farmacéutica líquida para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en la que la cantidad de nicotina liberada en cada incidencia de administración es 0,5 - 4 mg.