UNA COMPOSICION DE NICOTINA LIQUIDA TAMPONADA PARA ADMINISTRACION PULMONAR.

Una formulación farmacéutica líquida que comprende nicotina en cualquier forma,

caracterizada por que es para administración a los pulmones, por que está acidificada y/o alcalinizada por tamponamiento y/o regulación del pH y por que comprende al menos el 50%, preferiblemente al menos el 90% y más preferiblemente el 99% de etanol

Una composición de nicotina líquida, tamponada para administración pulmonar.

Campo técnico

La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica líquida para suministrar nicotina a un sujeto por inhalación, de tal forma que la administración de la nicotina sea a los pulmones. Esta invención también se refiere al uso de dicha formulación farmacéutica líquida.

Antecedentes de la invención

Dependencia de tabaco y reducción de la misma

En años recientes, con el reconocimiento de los efectos dañinos de fumar tabaco, ha habido numerosas campañas y programas de agencias gubernamentales y diversos grupos sanitarios y otras organizaciones interesadas para difundir información con respecto a los efectos adversos para la salud que se producen por fumar tabaco. Además, y como resultado de este reconocimiento de los efectos dañinos, ha habido muchos programas dirigidos a intentos de reducir la incidencia del tabaquismo.

La nicotina es un compuesto orgánico y es el alcaloide principal del tabaco. La nicotina es el ingrediente activo principal en el tabaco usado en cigarrillos, puros, rapé y similares. Sin embargo, la nicotina también es un fármaco adictivo, y los fumadores presentan característicamente una fuerte tendencia a recidivar después de haber dejado exitosamente de fumar durante un tiempo. La nicotina es la segunda droga más usada en el mundo, después de la cafeína de café y té.

El problema principal de fumar tabaco son sus enormes implicaciones en la salud. Actualmente se estima que las enfermedades relacionadas con el tabaquismo provocan aproximadamente 3-4 millones de muertes por año. En el informe de 1998 de US Surgeon General con respecto a Las Consecuencias Sanitarias del Tabaquismo, se estimó que solamente en los Estados Unidos aproximadamente 300.000 muertes cada año están provocadas por enfermedades relacionadas con fumar cigarrillos. De hecho, ahora se ha reconocido el tabaquismo excesivo como uno de los principales problemas sanitarios en todo el mundo. Esta consecuencia desalentadora de fumar tabaco ha alentado a muchas asociaciones médicas y autoridades sanitarias a adoptar acciones muy intensas contra el uso de tabaco.

Incluso aunque el fumar tabaco está disminuyendo en muchos países desarrollados, actualmente es difícil llegar a ver cómo las sociedades se podrían deshacer de la segunda droga más usada en el mundo.

Lo más ventajoso que puede hacer un fumador empedernido es fumar menos o preferiblemente incluso dejar de fumar completamente. Sin embargo, la experiencia muestra que la mayoría de los fumadores consideran que esto es extremadamente difícil, ya que, en su mayor parte, fumar tabaco produce un trastorno de dependencia o ansias. La OMS tiene en su Clasificación Internacional de Trastornos un diagnóstico denominado Dependencia del Tabaco. Otras, como la Asociación Psiquiátrica Americana, denominan la adicción Dependencia de Nicotina. Generalmente, se acepta que estas dificultades para dejar de fumar se producen por el hecho de que esos fumadores empedernidos son dependientes de la nicotina. Sin embargo, los factores de riesgo más importantes son sustancias que se forman durante la combustión del tabaco, tales como alquitrán carcinógeno producido, monóxido de carbono, aldehídos y ácido cianhídrico.

Efectos de nicotina

La administración de nicotina puede proporcionar satisfacción y el método habitual es fumando, fumando, por ejemplo, un cigarrillo, un puro o una pipa, o inhalando o masticando tabaco. Sin embargo, el tabaquismo tiene riesgos sanitarios y, por lo tanto, es deseable formular un modo alternativo de administrar la nicotina de un modo placentero que se pueda usar para facilitar la abstinencia de fumar y/o usar como una sustitución de fumar.

Después de fumar un cigarrillo, la nicotina se absorbe rápidamente en la sangre del fumador y alcanza el cerebro en el intervalo de aproximadamente diez segundos después de la inhalación. La captación rápida de nicotina proporciona al usuario una satisfacción o estimulación rápida. Después, la satisfacción permanece durante el tiempo de fumar el cigarrillo y durante un periodo de tiempo después de esto. La naturaleza venenosa, tóxica, carcinógena y adictiva del tabaquismo ha proporcionado esfuerzos para encontrar métodos, composiciones y dispositivos que ayudan a romper el hábito de fumar.

La nicotina es un alcaloide venenoso adictivo C₅H₄NC₄H₇NCH₃ derivado de la planta del tabaco. La nicotina también se usa como un insecticida. Aproximadamente cuarenta miligramos de nicotina pueden matar a un adulto (Índice de Merck).

Productos de sustitución de nicotina y técnica anterior

Un modo de reducir el tabaquismo es proporcionar nicotina de una forma o manera diferente que por fumar y se han desarrollado algunos productos para cumplir esta necesidad. Las formulaciones que contienen nicotina actualmente son los tratamientos dominantes para la dependencia del tabaco.

El éxito para conseguir la reducción en la incidencia del tabaquismo ha sido relativamente bajo usando productos conocidos actualmente. El estado de la técnica implica tanto estrategias conductuales como estrategias farmacológicas. Más del 80% de los fumadores de tabaco que inicialmente dejaron de fumar después de usar alguna estrategia conductual o farmacológica para reducir de forma única la incidencia del tabaquismo generalmente recidivan y vuelven al hábito de fumar a su tasa anterior de tabaquismo en el intervalo de un periodo de tiempo de aproximadamente un año.

Como una ayuda para los que desean dejar de fumar existen varios modos y formas de productos de sustitución de nicotina disponibles en el mercado, tales como chicles de nicotina de acuerdo con el documento US 3.845.217. Se han descrito varios métodos y medios para disminuir el deseo de un sujeto de usar tabaco, que comprende la etapa de administrar al sujeto nicotina o un derivado de la misma como se describe, por ejemplo, en el documento US 5.939.100 (microesferas que contienen nicotina) y el documento US 4.967.773 (grajea que contienen nicotina).

Se ha descrito el uso de parches dérmicos para la administración transdérmica de nicotina (Rose, en Pharmacological Treatment of Tobacco Dependence, (1996) pág. 158-166, Harvard Univ. Press). Los parches cutáneos que contienen nicotina que actualmente se usan de forma amplia pueden provocar irritación local y la absorción de nicotina es baja y se ve afectada por el flujo sanguíneo cutáneo.

Se han descrito gotas nasales que contienen nicotina (Russell et al., British Medical Journal, Vol. 286, pág. 663 (1983), Jarvis et al., British Journal of Addiction, Vol. 82, pág. 983 (1987)). Sin embargo, las gotas nasales son difíciles de administrar y no son prácticas para usar en el trabajo o en otras situaciones públicas. La administración de la nicotina mediante suministro directamente a la cavidad nasal por pulverización se conoce a partir de los documentos US 4.579.858, DE 32 41 437 y US 5.656.255. Aun así, puede haber irritación nasal local con el uso de formulaciones de nicotina nasales. La dificultad en la administración también da como resultado impredecibilidad de la dosis de nicotina administrada.

Se conocen pulverizadores bucales que comprenden nicotina en la técnica, por ejemplo, de acuerdo con el documento US 6.024.097 en el que se describe un método para ayudar a un fumador a dejar el hábito de fumar, por el que se usa una pluralidad de dosificadores de aerosol que comprenden concentraciones progresivamente menores de nicotina. El aerosol tiene por objeto administrarse en la boca. El líquido en los dosificadores consiste esencialmente en nicotina y alcohol. El documento GB 2 030 862 describe un aerosol que contiene nicotina para administración oral.

En el documento US 5.810.018 se describe un pulverizador bucal similar, por el que, además, el aerosol comprende concentraciones progresivamente mayores de al menos un estimulante seleccionado.

El documento US 6.413.496 describe un dispositivo de aerosol con un activo y un propulsor. El dispositivo se puede usar, por ejemplo, para administración sublingual. La nicotina se menciona como un activo en una larga "lista detallada" de fármacos. Aun así, no existen ejemplos de formulaciones de nicotina.

El documento US 5.955.098 describe un pulverizador de aerosol bucal no polar que usa un disolvente no polar. La nicotina se menciona como un activo útil en este pulverizador.

Se conocen dispositivos...

1. Una formulación farmacéutica líquida que comprende nicotina en cualquier forma, caracterizada por que es para administración a los pulmones, por que está acidificada y/o alcalinizada por tamponamiento y/o regulación del pH y por que comprende al menos el 50%, preferiblemente al menos el 90% y más preferiblemente el 99% de etanol.

2. Una formulación farmacéutica líquida de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por que es para administración a los pulmones como un aerosol.

3. Una formulación farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada por que está acidificada y/o alcalinizada por tamponamiento y/o regulación del pH de tal modo que se obtiene en la formulación un pH de 3 a 7, preferiblemente de 4 a 6.

4. Una formulación farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada por que su pH se ajusta y/o regula mediante el uso de uno o más agentes de tamponamiento seleccionados entre el grupo que consiste en ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido clorhídrico, ácido nítrico y sales ácidas de los mismos y/o del grupo que consiste en un carbonato, tal como mono-carbonato, bicarbonato o sesquicarbonato; glicinato, fosfato, glicerofosfato, acetato, gluconato o citrato de un metal alcalino, tal como potasio o sodio o de amonio y mezclas de los mismos y/o mediante el uso de agentes de regulación del pH, tales como agentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico y óxido cálcico; y/o mediante el uso de formas de nicotina que regulan el pH al menos parcialmente.

5. Una formulación farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada por que se acidifica por tamponamiento y/o regulación del pH mediante el uso de uno o más agentes de tamponamiento seleccionados entre el grupo que consiste en ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido clorhídrico, ácido nítrico y sales ácidas de los mismos y/o mediante el uso de formas de nicotina que regulan al menos parcialmente el pH.

6. Una formulación farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que la nicotina en cualquier forma se selecciona entre el grupo que consiste en la forma de base libre de nicotina, una sal de nicotina y/o un derivado de nicotina.

7. Una formulación farmacéutica líquida de acuerdo con la reivindicación 6, en la que la sal de nicotina es una sal formada como tartrato, tartrato de hidrógeno, citrato o malato.

8. Una formulación farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que la cantidad de nicotina en cualquier forma suministrada en cada incidencia de administración es aproximadamente 0,05-10 mg calculada como la forma de base libre de nicotina.

9. Una formulación farmacéutica líquida de acuerdo con la reivindicación 8, en la que la cantidad de nicotina en cualquier forma suministrada en cualquier incidencia de administración es aproximadamente 0,5-5 mg calculada como la forma de base libre de nicotina.

10. Una formulación farmacéutica líquida de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la cantidad de nicotina en cualquier forma suministrada en cada incidencia de administración es aproximadamente 0,5-1 mg calculada como la forma de base libre de nicotina.

11. Una formulación farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, que comprende además agua.

12. Una formulación farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, que comprende además glicerol, propilenglicol o polietilenglicol o mezclas de los mismos.

13. Una formulación farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizada por que uno o más de los compuestos de la formulación farmacéutica líquida se solubiliza/n en uno o más agentes con actividad superficial y/o emulsionantes, tales como tensioactivos no iónicos, catiónicos, aniónicos o zwitteriónicos, incluyendo copolímeros de bloque anfífilos o mezclas de los mismos.

14. Una formulación farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizada por que comprende nicotina en cualquier forma, agua, etanol y cloruro sódico y/o hidróxido sódico y/o ácido clorhídrico y opcionalmente uno o más agentes de tonicidad.

15. Una formulación farmacéutica líquida de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizada por que los opcionalmente uno o más agentes de tonicidad se seleccionan de azúcares y sales inorgánicas.

16. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15 para el uso en terapia.

17. Una formulación farmacéutica líquida de acuerdo con la reivindicación 16, en la que la terapia es tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en adicción a tabaco o nicotina, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, colitis ulcerosa; y control de peso.

18. Uso de nicotina en cualquier forma para la fabricación de una formulación farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15 para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en adicción a tabaco o nicotina, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, colitis ulcerosa; y control de peso.