Forma polimórfica del ácido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxilico.

La Forma Cristalina A del ácido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3- carboxílico,

en donde dicha Forma Cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con por lo menos un pico específico a 2-theta ≥ 18,2 ± 0,20 ó 20,9 ± 0,20.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/068346.

Solicitante: NOVARTIS AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: LICHTSTRASSE 35 4056 BASEL SUIZA.

Inventor/es: LIU,YUGANG, PAPOUTSAKIS,DIMITRIS, RODDY,ELIZABETH.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/397 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo ciclos de cuatro eslabones, p. ej. azetidina.
  • A61P21/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema muscular o neuromuscular.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P31/06 A61P […] › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › para la tuberculosis.
  • A61P31/08 A61P 31/00 […] › para la lepra.
  • C07D205/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 205/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cuatro miembros con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › no teniendo enlaces dobles entre miembros del ciclo o entre miembros cíclicos y no cíclicos.

PDF original: ES-2531831_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Forma polimórfica del ácido 1 -(4-{1 -[(E)-4-c¡clohex¡l-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)-azet¡din-3- carboxilico

Campo de la invención

Esta invención se refiere a una nueva forma polimórfica del ácido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil- benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico (referido de aquí en adelante como Compuesto I), a composiciones farmacéuticas que comprenden esta forma polimórfica, a procedimientos para formarla, y a su uso en tratamiento médico.

Antecedentes de la invención

Es importante identificar formas de un fármaco que se puedan fabricar, formular y administrar a un paciente en forma conveniente.

Asimismo, en la fabricación de composiciones de fármaco orales, es importante que el fármaco esté en una forma que provea concentraciones en plasma confiables y reproducibles después de la administración a un paciente.

La estabilidad química, estabilidad en estado sólido y "duración a temperatura ambiente " de la sustancia farmacológica también son factores particularmente importantes. De manera ideal, el fármaco, y las composiciones que lo contienen, idealmente deben tener la capacidad de ser almacenados en forma efectiva durante periodos apreciables de tiempo, sin que presenten un cambio significativo en las características fisicoquímicas del componente activo (por ejemplo, su composición química, densidad, carácter higroscópico, solubilidad y velocidad de disolución).

Asimismo, también es importante la capacidad de proveer el fármaco en una forma que sea tan químicamente pura como sea posible.

Se sabe que los materiales de fármaco amorfo pueden presentar algunos problemas en este sentido. Por ejemplo, dichos materiales típicamente son difíciles de manejar y formular, proveen solubilidad no confiable, y con frecuencia se encuentra que son inestables y químicamente impuros.

Por lo tanto, el experto en la técnica apreciará que, si un fármaco se puede obtener fácilmente en una forma cristalina estable, se pueden resolver muchos de los problemas anteriores. Por lo tanto, en la fabricación de composiciones de fármaco comercialmente viables, y farmacéuticamente aceptables, es importante, cada vez que sea posible, proveer el fármaco en una forma sustancialmente cristalina y estable. Sin embargo, se debe indicar que este objetivo no siempre se puede lograr. En efecto, tomando como base solamente la estructura molecular, típicamente no es posible predecir cómo será el comportamiento de cristalización de un compuesto, ya sea como tal o en forma de una sal. Esto sólo se puede determinar empíricamente.

El documento W24/1336, describe una serie de compuestos que pueden inhibir a los receptores de EDG. El documento W24/1336 enseña que los compuestos descritos en dicho documento son agentes potencialmente útiles para uso en la terapia de un número de condiciones médicas mediadas por linfocitos, tales como, por ejemplo, rechazo de trasplante, condiciones auto-inmunes y cáncer. Una lista completa de posibles condiciones se indica en la página 13, línea 9 a página 14, línea 3 del documento W24/1336. Un compuesto particular descrito en el documento W24/1336 es el ácido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)- azetidin-3-carboxílico (Compuesto I), cuya estructura se muestra a continuación.

Compuesto I

Sin embargo, en el documento W24/1336 no se describe ninguna de las formas cristalinas del Compuesto I.

Descripción de la invención

Los inventores han descubierto una forma cristalina, Forma A, de la base libre del Compuesto I que posee propiedades farmacéuticas convenientes (por ejemplo solubilidad y velocidad de disolución) que lo convierten en un candidato potencial para desarrollo farmacéutico.

Por lo tanto, de conformidad con un primer aspecto de la presente invención se provee la Forma Cristalina A del Compuesto I.

La Forma Cristalina A del Compuesto I se caracteriza porque provee un patrón de difracción de rayos X de polvo sustanclalmente como el que se muestra en la Figura 1.

Los picos de difracción de rayos X de polvo más prominentes para la Forma Cristalina A del Compuesto I se muestran en la Tabla 1:

Tabla 1

Picos más prominentes de la Forma Cristalina A del Compuesto I

2-Theta en grados

Valor d en Angstroms

Intensidad*

3,8

23,236

Pequeña

7,7

11,511

Media

9,9

8,933

Media

11,5

7,681

Media

14,3

6,191

Media

15,5

5,713

Media

18,2

4,889

Fuerte

1 9,2

4,65

Media

2,9

4,236

Fuerte

21,7

4,91

Media

23,3

3,823

Media

24,5

3,632

Media

32,

2,795

Media

* las intensidades de los picos se asignaron como sigue: Pequeña = 1% a 19,9% de la intensidad del pico más Intenso; Medla= 2% a 79,9% de la Intensidad del pico más intenso; y Fuerte= 8% o más de la intensidad del pico más Intenso.

De conformidad con la presente Invención se provee la Forma Cristalina A del Compuesto I, en la cual dicha Forma

Cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con por lo menos un pico especifico en

aproximadamente 2-theta = 18,2° ó 2,9°.

De conformidad con la presente Invención se provee la Forma Cristalina A del Compuesto I, en la cual dicha Forma Cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con picos específicos en aproximadamente 2-theta = 18,2° y 2,9°.

De conformidad con la presente Invención se provee la Forma Cristalina A del Compuesto I, en la cual dicha Forma

Cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con por lo menos un pico específico en

aproximadamente 2-theta = 7,7°, 14,3°, 18,2°, 2,9°, ó 24,5°.

De conformidad con la presente Invención se provee la Forma Cristalina A del Compuesto I, en la cual dicha Forma Cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con picos específicos en aproximadamente 2-theta = 7,7°, 14,3°, 18,2°, 2,9°, y 24,5°.

De conformidad con la presente invención se provee la Forma Cristalina A del Compuesto I, en la cual dicha Forma

Cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con picos específicos en aproximadamente los valores listados en la Tabla 1 anterior.

De conformidad con la presente invención se provee la Forma Cristalina A del Compuesto I, en la cual dicha Forma Cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente igual que el patrón de difracción de rayos X de polvo mostrado en la Figura 1.

En la técnica se sabe que se puede obtener un patrón de difracción de rayos X de polvo que tenga uno o más errores de medición dependiendo de las condiciones de medición (tales como equipo, preparación de la muestra o máquina utilizada). En particular, se sabe en términos generales que las intensidades en un patrón de difracción de rayos X de polvo pueden fluctuar dependiendo de las condiciones de medición y de la preparación de la muestra. Por ejemplo, los expertos en la técnica de difracción de rayos X de polvo se darán cuenta de que la intensidad relativa de los picos puede ser afectada, por ejemplo, por granos mayores de 3 micrómetros de tamaño y relaciones de aspecto no unitarias, lo cual puede afectar el análisis de las muestras. El experto en la técnica también se dará cuenta de que la posición de las reflexiones se puede ver afectada por la altura precisa a la cual se asienta la muestra en el dlfractómetro y la calibración a cero del dlfractómetro. La planicidad de la superficie de la muestra también puede tener un efecto pequeño. Por lo tanto, un experto en la técnica apreciará que los datos del patrón de difracción presentados en la presente solicitud no deben ser considerados como absolutos (para información adicional véase Jenklns, R & Snyder, R. L. Introduction to X-Ray Powder Diffractometry... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. La Forma Cristalina A del ácido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3- carboxílico, en donde dicha Forma Cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con por lo menos un pico específico a 2-theta = 18,2 ± ,2° ó 2,9 + ,2°

2. La Forma Cristalina A del ácido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3- carboxílico de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicha Forma Cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con picos específicos a 2-theta = 18,2 ± ,2° y 2,9 ± ,2°

3. La Forma Cristalina A del ácido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3- carboxílico de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha Forma Cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con picos específicos a 2-theta = 7,7 ± ,2°, 14,3 ± ,2°, 18,2 ± ,2°, 2,9 ± ,2°, y 24,5 ± ,2°

4. Una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina A del ácido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3- trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxíl¡co de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en mezcla íntima con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. La Forma Cristalina A del ácido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3- carboxílico de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para uso como un farmacéutico.

6. Una Forma cristalina A del ácido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin- 3-carboxílico de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para uso en un método para prevenir o tratar trastornos o enfermedades mediadas por linfocitos.

7. Una Forma cristalina A del ácido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin- 3-carboxílico de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para uso en un método para prevenir o tratar rechazo de trasplante de órganos o tejidos, enfermedad de injerto frente a huésped, enfermedades autoinmunes, enfermedades alérgicas, enfermedades o condiciones inflamatorias, enfermedades musculares.

8. Uso de una Forma cristalina A del ácido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)- azetidin-3-carboxílico de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar trastornos o enfermedades mediadas por linfocitos.

9. Uso de una Forma cristalina A del ácido 1-(4-{1-[(E)-4-c¡clohex¡l-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)- azetidin-3-carboxílico de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar rechazo de trasplante de órganos o tejidos, enfermedad de injerto frente a huésped, enfermedades autoinmunes, enfermedades alérgicas, enfermedades o condiciones inflamatorias, enfermedades musculares.


 

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