Forma farmacéutica oral de deferasirox.

Una forma farmacéutica oral, que contiene

(a) deferasirox,

(b) aglutinante,

(c) disgregante, y

(d) opcionalmente agente de capilaridad

en donde introducir la forma farmacéutica en agua produce una suspensión en donde las partículas suspendidas tienen un tamaño medio de partícula (D50) de 45 μ

m a 120 μm, especialmente de 50 μm a 110 μm, en donde el tamaño medio de partícula se determina 5 minutos después de que la forma farmacéutica se introduzca en agua por medio de difractometría láser, y en donde la forma farmacéutica contiene más del 35% al 60% en peso de disgregante (c), basado en el peso total de la forma farmacéutica.

Forma farmacéutica oral de deferasirox

La invención se refiere a una forma farmacéutica oral de deferasirox, aglutinante, disgregante y opcionalmente agente de capilaridad, en donde la Introducción de la forma farmacéutica en agua produce una suspensión en donde las partículas suspendidas tienen un tamaño medio de partícula (D50) de 45 pm a 120 pm, y también a un método de producirla.

Deferasirox es usa para tratar la hemocromatosls crónica (exceso de hierro en el cuerpo), que está causada por transfusiones sanguíneas repetidas.

El nombre de la IUPAC para deferasirox es ácido 4-[(3Z,5E)-3,5-bls(6-oxo-1-c¡clohexa-2,4-d¡enll¡deno)-1,2,4- tr¡azol¡d¡na-1-¡l]benzo¡co. La estructura química de deferasirox se muestra en la fórmula (1) a continuación:

En el contexto de esta invención, el término "deferasirox" abarca un compuesto según la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables y solvatos y/o hidratos de los mismos. La síntesis de deferasirox se describe en, por ejemplo, la solicitud de patente Internacional WO 97/49395.

Deferasirox es una sustancia que es poco soluble en agua y, además, tiene malas propiedades para hacer comprimidos (véase el documento WO 2007/045445, página 2, tercer párrafo). En el estado de la técnica, se han hacho varias propuestas sobre cómo formular deferasirox.

El documento WO 2009/106824 A2 describe comprimidos efervescentes que contienen deferasirox. Sin embargo, los comprimidos efervescentes son impopulares para muchos pacientes y en algunos casos puede llevar a obediencia reducida con la terapia.

El documento WO 2004/035026 A1 divulga comprimidos que se disgregan en agua y que preferiblemente contienen del 28% al 32% de deferasirox y del 10% al 35% de disgregante. Sin embargo, se ha revelado que la formulación propuesta en el documento WO 2004/035026 A1 no es ideal con respecto a la estabilidad de la suspensión resultante, especialmente si la suspensión no se toma inmediatamente, sino solo después de cierto tiempo (como sucede frecuentemente, porque los pacientes disuelven el comprimido pero después de olvidan de tomarlo).

El documento WO 2009/135948 A2 se refiere a un método para producir un comprimido que comprende (a) un primer principio activo en una cantidad del 50-90% p/p y (b) uno o más excipientes incluyendo al menos un aglutinante en una cantidad del 10-50% p/p.

El documento WO 2009/016359 A1 se dirige a formulaciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un forma anhidra estable de deferasirox; y un excipiente farmacéutcamente aceptable, en donde dicho deferasirox está sustancialmente libre de sus sales de adición ácidas. Además la solicitud se dirige a preparar dichas formulaciones farmacéuticas y a métodos de usar las formulaciones para tratar afecciones en un sujeto en necesidad de ello.

El documento WO 2005/097062 A1 se refiere a comprimidos dispersables que comprenden como principio activo deferasirox ácido 4-[3,5-bis(2hidrox¡fen¡l)-[1,2,4]tr¡azol-1-¡l]benzo¡co o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad desde el 42% al 65% en peso por peso del comprimido total.

El documento WO 03/072084 A1 se dirige a un comprimido de disgregación rápida que comprende un principio activo y uno o más disgregantes en donde el comprimido comprende aglomerados que tienen un tamaño de partícula de aglomerado de al menos 50 pm, dichos aglomerados comprenden al menos el 10% en peso de un superdisgregante seleccionado de celulosa croscarmelosa, crospovidona y glicolato sódico de almidón y que está libre de principio activo.

El documento US 2004/265375 A1 se refiere a un comprimido con disgregación oral que usa celulosa microcristalina silicificada para proporcionar el efecto disgregante. El comprimido contiene al menos el 50% de la celulosa microcristalina silicificada y una cantidad eficaz de un agente activo, especialmente un agente farmacéuticamente activo.

El objeto de la invención era por tanto proporcionar una formulación farmacéutica mejorada para la administración oral de deferasirox. En particular, la intención es proporcionar una forma farmacéutica mejorada que sea capaz de ser tomada ventajosamente como una suspensión acuosa.

Se ha encontrado inesperadamente que se pueden proporcionar formas farmacéuticas orales mejoradas si los excipientes se seleccionan de modo que la administración de la forma farmacéutica en agua produzca una suspensión con un tamaño de partícula específico.

En particular, se ha encontrado que un contenido específico de disgregante o una proporción específica de disgregante respecto al agente activo resuelven el problema ventajosamente.

Normalmente, los disgregantes se usan para producir que un comprimido se disgregue rápidamente y por tanto libere el agente activo del comprimido en un tiempo corto. Habitualmente se emplean en una concentración del 15%, en casos excepcionales hasta el 20% [Die Tablette, W. A. Ritschel, A. Bauer-Brandlj. Se ha encontrado ahora sorprendentemente que deferasirox se puede formular ventajosamente en un comprimido que se disgrega muy rápidamente si la proporción de disgregante es desde más del 35% hasta el 60% en peso, basado en el peso total de la forma farmacéutica.

La alta proporción de disgregante tiene un efecto positivo sobre la sedimentación de las partículas y la distribución de las partículas en agua, de modo que se puede obtener una suspensión estable incluso después del almacenamiento.

Es notable que no se tienen que añadir gomas o incluso alcoholes polihídricos para aumentar la viscosidad del medio de suspensión, de modo que en la composición de la invención, incluso sin añadirlos, la sedimentación se contrarresta y de esta manera se pueden obtener suspensiones estables ["Pharmazeutische Tecnologie", Rudolf Voigtj.

Este efecto se puede, por tanto, alcanzar inesperadamente con una alta proporción de disgregante, lo que produce una suspensión estable. Gracias a la alta concentración de disgregante, surgen interacciones intermoleculares en la formulación, que tienen una Influencia positiva en la velocidad de sedimentación.

Además, se ha encontrado sorprendentemente en la presente invención que a pesar del alto contenido de disgregante, se pueden obtener comprimidos con dureza y friabilidad ventajosas. Para un experto en la materia, esto era inesperado porque se sabe, por ejemplo, del documento WO 2008/104996 (véase la página 3, último párrafo a la página 4, segundo párrafo) que en comprimidos de dispersión, la adición de disgregante debilita la estructura del comprimido y tiene una influencia muy negativa tanto sobre la dureza como sobre la friabilidad. Por esta razón, el documento WO 2008/104996 propone comprimidos de dispersión sin disgregante en absoluto. De forma similar, el documento WO 2007/045445 propone comprimidos de dispersión de deferasirox con un contenido muy bajo del 4% al 6% de disgregante.

Además, se ha encontrado que el uso de un proceso de granulación, especialmente un proceso de granulación por fusión (o alternativamente un proceso de granulación húmeda específica), permite formas farmacéuticas de deferasirox ventajosas.

El objeto de la invención es por tanto una forma farmacéutica oral que contiene

(a) deferasirox,

(b) aglutinante

(c) disgregante, y

(d) opcionalmente agente de capilaridad

en donde introducir la forma farmacéutica en agua produce una suspensión en donde las partículas suspendidas tienen un tamaño medio de partícula (D50) de 45 a 120 micrómetros, en donde el tamaño medio de partícula se determina 5 minutos después de la que la forma farmacéutica se introduzca en agua por medio de difractometría láser, y en donde la forma farmacéutica contiene desde más del 35% al 60% en peso de disgregante (c), basado en el peso total de la forma farmacéutica.

Además, el objeto de la invención reside en un método de preparar dicha forma farmacéutica oral.

En un aspecto adicional, la invención abarca el uso de deferasirox granulado con disgregantes para la preparación de una suspensión acuosa, en donde las partículas sólidas de la suspensión tienen un tamaño medio de partícula (D50) de 45 a 120 micrómetros, en donde el tamaño medio de partícula se determina 5 minutos después de la que la forma farmacéutica se introduzca en agua por medio de difractometría láser.

La forma farmacéutica oral es preferiblemente una forma farmacéutica oral sólida, especialmente un comprimido o gránulos, en donde los gránulos pueden estar cargados en bolsitas o cápsulas. Alternativamente, la forma farmacéutica oral también puede estar presente en forma de un jarabe seco.... [Seguir leyendo]

Una forma farmacéutica oral, que contiene

(a) deferasirox,

(b) aglutinante,

(c) disgregante, y

(d) opclonalmente agente de capllarldad

en donde Introducir la forma farmacéutica en agua produce una suspensión en donde las partículas suspendidas tienen un tamaño medio de partícula (D50) de 45 pm a 120 pm, especialmente de 50 pm a 110 pm, en donde el tamaño medio de partícula se determina 5 minutos después de que la forma farmacéutica se introduzca en agua por medio de difractometría láser, y en donde la forma farmacéutica contiene más del 35% al 60% en peso de disgregante (c), basado en el peso total de la forma farmacéutica.

La forma farmacéutica oral como se reivindica en la reivindicación 1, en donde la proporción en peso deferasirox: disgregante es especialmente de 1:1 a 1:3.

La forma farmacéutica oral como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, que contiene del 5 al 25% de agente de capllarldad (d), basado en el peso total de la forma farmacéutica.

La forma farmacéutica oral como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el aglutinante (b) tiene una viscosidad de 1 a 50 mPa s en una solución al 2% en peso, medido a 25°C y determinado según Ph. Eur., 6" edición, capítulo 2.2.10.

La forma farmacéutica oral como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, producida por medio de un procesamiento por fusión.

La forma farmacéutica oral como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, construida de

(i) una fase granular interna, que contiene (a1) deferasirox;

(b1) aglutinante;

(c1) disgregante;

(d1) opcionalmente agente de capilaridad;

(e1) opcionalmente relleno;

(f1) opcionalmente agente humectante; y (¡i) una fase externa, que contiene (c2) disgregante;

(d2) opcionalmente agente de capilaridad; y (e2) opcionalmente relleno.

La forma farmacéutica oral como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en forma de un comprimido con un tiempo de disgregación de 10 a 90 segundos.

Un método de preparar una forma farmacéutica oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 construida

de

(i) una fase granular interna, que contiene (a1) deferasirox,

(b1) aglutinante;

(c1) disgregante;

(d1) opcionalmente agente de capilaridad;

(e1) opcionalmente relleno;

(f1) opcionalmente agente humectante; y (¡i) una fase externa, que contiene (c2) disgregante;

(d2) opcionalmente agente de capilaridad; y (e2) opcionalmente relleno;

que comprende los pasos de:

(I) granular los componentes (a1), (b1) y (c1) y opcionalmente (d1), y (f1);

(II) mezclar los gránulos resultantes del paso (I) con los componentes (c2) y opclonalmente (d2) y (e2)

(III) convertir la mezcla del paso (II), opclonalmente con la adición de excipientes farmacéuticos adicionales, en una forma farmacéutica oral.

9. El método como se reivindica en la reivindicación 8, en donde el paso (I) es un paso de granulación por fusión y se lleva a cabo a temperaturas de 60°C a 250°C.

10. El método como se reivindica en la reivindicación 8, en donde el paso (I) es un paso de granulación húmeda que comprende las fases de

(1-1) suspender los componentes (a1), (b1) y opcionalmente (f1) en un solvente, y

(I-2) aplicar la suspensión en condiciones de granulación a los componentes (c1) y opcionalmente (d1) y (e1).

11. El método como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde las condiciones de granulación en el paso (I) se seleccionan de modo que las partículas resultantes tienen un tamaño medio de partícula de 80 pm a 250 pm.

12. El método como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en donde los componentes (c1) y (c2) juntos están presentes en una cantidad desde más del 35% al 60% en peso, basado en el peso total de la forma farmacéutica oral.

13. El método como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en donde el paso (III) incluye

20 rellenar cápsulas o bolsitas o comprimir a comprimidos.

14. El uso de deferasirox granulado con disgregantes para la preparación de una suspensión acuosa, en donde las partículas sólidas de la suspensión tienen un tamaño medio de partícula (D50) de 45 pm a 120 pm, en donde el tamaño medio de partícula se determina 5 minutos después de que la forma farmacéutica se haya

25 introducido en agua por medio de difractometría láser.