Forma cocristalina "A" con metilparaben de la [4-(3-fluor-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona.

Una forma cristalina A de la [4-(3-fluor-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-((S)-2,

2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona, caracterizada por lo menos por tres picos elegidos entre los siguientes picos de difracción de rayos X obtenidos con radiación CuKα, expresado en grados 2-theta ≥ 13,1, 14,3, 15,4, 16,2, 17,1, 17,2, 17,6, 18,0, 19,8, 20,1, 20,4, 21,0, 22,6 y 24,3 (± 0,2).

Forma cocristalina "A" con metilparaben de la [4-(3-fluor-5-tr¡fluormet¡l-p¡r¡d¡n-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-

((s)-2,2,2-trifluor-1-met¡l-etox¡)-fenil]-metanona.

La presente invención se refiere a una forma cristalina distinta de la [4-(3-fluor-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-1- il]-[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona y a su utilización para la fabricación de

composiciones farmacéuticas.

La [4-(3-fluor-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fenil]- metanona ya se ha descrito en la solicitud de patente PCT publicada con el n°WO 25/14563.

La forma cristalina de la de 4-(3-fluor-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1- metil-etox¡)-fen¡l]-metanona son idóneas para la fabricación de una formulación farmacéutica.

En un primer aspecto, la presente invención se refiere a la forma cristalina A del compuesto siguiente:

En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene una forma cristalina A de la [4- (3-fluor-5-tr¡fluormet¡l-p¡r¡d¡n-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona como ingrediente activo.

En otro aspecto más, la Invención se refiere al uso de una forma cristalina A de la [4-(3-fluor-5-trifluormetil-piridin-2- ¡l)-p¡peraz¡n-1-¡l]-[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de psicosis, dolor, disfunción neurodegenerativa en memoria y aprendizaje, esquizofrenia, demencia y otras enfermedades en las que están desequilibrados los procesos cognitivos, por ejemplo los trastornos con déficit de atención o la enfermedad de Alzheimer.

El presente invento se dirige al objeto como se reivindica en las reivindicaciones. La descripción que supera el alcance de las reivindicaciones se Introduce en la descripción solo como referencia.

Las formas sólidas recién mencionadas pueden distinguirse mediante sus propiedades físicas y químicas, que pueden caracterizarse por los espectros infrarrojos, los modelos de difracción de rayos X del material en polvo, el comportamiento en fusión y las temperaturas de transición vitrea.

Figura 1: representa un modelo de XRPD (difracción de rayos X de material en polvo) de un lote típico de la forma A de la [4-(3-fluor-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-1 -¡l]-[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1 -metil-etoxi)-fenil]-me- tanona.

Figura 2: representa un espectro IR (espectroscopia Infrarroja) de un lote típico de la forma A de la [4-(3-fluor-5- trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-[5-metanosulfon¡l-2-((S)-2,2,2-trifluor-1 -metil-etoxi)-fenil]-metanona.

Figura 3: representa una curva DSC (calorimetría de escaneo diferencial) de un lote típico de la forma A de la [4-(3- fluor-5-tr¡fluormetil-piridin-2-il)-piperazin-1 -¡l]-[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1 -metil-etoxi)-fenil]-metanona.

Figura 4: representa una curva TGA (análisis termogravlmétrlco) de un lote típico de la forma A de la [4-(3-fluor-5- trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-[5-metanosulfon¡l-2-((S)-2,2,2-trifluor-1 -metil-etoxi)-fenil]-metanona.

La ley de Bragg describe la difracción de un material cristalino con la ecuación:

2d seno theta = n lambda

en la que d = la distancia perpendicular entre dos planos adyacentes de un cristal (espaciado d), theta = ángulo de Bragg, lambda = longitud de onda y n = número entero.

Si se cumple la ley de Bragg, los rayos reflejados están en fase e Interfieren de modo constructivo, de modo que se observan picos de difracción de Bragg en el modo de difracción de rayos X. Cuando los ángulos de incidencia son

distintos del ángulo de Bragg, los rayos reflejados están fuera de fase y se produce una interferencia destructiva o anulación. El material amorfo no cumple la ley de Bragg y en su modelo de difracción de rayos X no se observan picos de difracción de Bragg.

"FWHM" significa la anchura total en la mitad del máximo, que es la anchura de un pico que aparece en el modelo XRPD en la mitad de su altura.

"API" se emplea como abreviatura de ingrediente farmacéutico activo.

"DSC" se emplea aquí como abreviatura de calorimetría de escaneo diferencial. Las curvas de DSC se registran en un calorímetro de escaneo diferencial de Mettler-Toledo tipo DSC 82 o DSC 821 con un sensor FRS5. Los ensayos de idoneidad del sistema y los calibrados se efectúan con arreglo al procedimiento de trabajo con un patrón interno.

Para las mediciones de las formas cristalinas se colocan aproximadamente 2-6 mg de muestra en cubetas de aluminio, se pesan cuidadosamente y se cierran herméticamente con tapas de perforación. Antes de la medición se perforan automáticamente las tapas, produciéndose orificios de aprox. 1,5 mm. Se calientan las muestras en una corriente de nitrógeno de unos 1 ml/min aplicando una velocidad de calentamiento de 1 K/mln.

Para las mediciones de las formas amorfas se colocan aproximadamente 2-6 mg de muestra en cubetas de aluminio, se pesan cuidadosamente y se cierran herméticamente. Después se callentan las muestras en corriente de nitrógeno de un caudal de 1 ml/min aplicando una velocidad de calentamiento de 1 K/mln.

Tal como se emplea aquí, "DVS" es la abreviatura de Dynamic Vapor Sorptlon. Las Isotermas de DVS se registran en un sistema de equilibrado de humedad de tipo DVS-1 (SMS Surface Measurements Systems). Se miden gradualmente las isotermas de sorción/desorción dentro de un intervalo del % h.r. al 9% h.r. a 25°C. Se elige un cambio de peso de <,2 mg/min como criterio para ¡nielar el siguiente nivel de humedad relativa (con un tiempo de equilibrado máximo de seis horas, si no se ha alcanzado el criterio del peso). Se corrigen los datos teniendo en cuenta el porcentaje de humedad inicial de las muestras; es decir, se toma como punto cero el peso después del secado de las muestras en una humedad relativa del %.

La "forma A" se emplea aquí como abreviatura de la forma cristalina A de la [4-(3-fluor-5-trifluormetil-piridin-2-il)- piperaz¡n-1-¡l]-[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxl)-fen¡l]-metanona.

"IR" se emplea aquí como abreviatura de infrarrojo, por tanto "espectro IR" significa espectro Infrarrojo. Los espectros IR se registran a partir de una película de una suspensión Nujol de aproximadamente 5 mg de muestra y un poco de Nujol entre dos placas de cloruro sódico, con un espectrómetro FTIR en transmitancia. El espectrómetro es del tipo Nicolet 2SXB u otro equivalente (resolución = 2 cm'1, 32 o más escaneos añadidos, detector de tipo

MCT).

"XRPD" se emplea como abreviatura de difracción de rayos X del material en polvo. Los modelos de difracción de rayos X se registran en condiciones ambientales en geometría de transmisión con un difractómetro STOE STADI P (radiación Cu Ka, monocromador primario, detector sensible a la posición, rango angular de 3 a 42 2-theta (grados), aproximadamente durante un tiempo total de medición de 6 minutos). Las muestras se preparan y se analizan sin procesado adicional (p.ej. molienda o tamizado) de la sustancia.

Como alternativa, los modelos de difracción de rayos X se miden en geometría de transmisión con un difractómetro de STOE STADIP y radiación CuKa (1,54 Á) y un detector sensible a la posición. Se colocan las muestras (aproximadamente 5 mg) entre láminas finas de polímero (o de aluminio) y se analizan sin proceso ulterior (p.ej. molienda ni tamizado) de la sustancia.

Los modelos de difracción rayos X se miden también en un difractómetro de rayos X del material en polvo del tipo Scintag X1, equipado con un foco sellado de radiación de cobre Ka1. Se escanean las muestras entre 2° y 36° 2- theta (grados) con una velocidad de 1o por minuto con anchuras de rendija de rayo incidente de 2 a 4 mm y anchuras de rendija de rayos difractados de ,3 y ,2 mm.

Para el análisis de la estructura cristalina de los cristales individuales se monta un marco en un goniómetro y se mide en condiciones ambientales. Como alternativa se enfría el cristal en una corriente de nitrógeno durante la medición. Se recogen los datos en un sistema del tipo STOE Imagen Píate Diffraction System (IPDS) de STOE (Darmstadt). En este caso se emplea para la recogida de datos la radiación del Mo a una longitud de onda de ,71 Á. Se procesan los datos con un programa informático de STOE IPDS. Se resuelve la estructura del cristal y se refina con programas informáticos cristalográficos estándar. En este caso se emplea el programa... [Seguir leyendo]

1. Una forma cristalina A de la [4-(3-fluor-5-tr¡fluormetil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-

trifluor-1-met¡l-etox¡)-fen¡l]-metanona, caracterizada por lo menos por tres picos elegidos entre los siguientes picos de difracción de rayos X obtenidos con radiación CuKa, expresado en grados 2-theta = 13,1, 14,3, 15,4, 16,2, 17,1,

17,2, 17,6, 18,, 19,8, 2,1, 2,4, 21,, 22,6 y 24,3 (± ,2).

2. Una forma cristalina A de la [4-(3-fluor-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-

trifluor-1-met¡l-etoxl)-fen¡l]-metanona, caracterizada por los siguientes picos de difracción de rayos X obtenidos con radiación CuKa, expresado en grados 2-theta = 13,1, 14,3, 15,4, 16,2, 17,1, 17,2, 17,6, 18,, 19,8, 2,1, 2,4, 21,, 22,6 y 24,3 (± ,2).

3. Una forma cristalina A de la [4-(3-fluor-5-tr¡fluormetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-

trifluor-1-met¡l-etox¡)-fen¡l]-metanona, caracterizada por un espectro infrarrojo que tiene bandas agudas en 332, 1645, 1623, 16, 1581, 151, 1342, 1331, 1314, 1291, 1266, 1245, 1154, 113, 188, 154, 112, 976, 951, 922, 889, 824, 787, 758, 739, 714 y 636 cm'1 (± 3 cm'1).

4. El compuesto [4-(3-fluor-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1 -metil- etoxi)-fenil]-metanona en el que por lo menos un 7% está presente en una forma descrita en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3.

5. Un método para la obtención de una forma cristalina A de la [4-(3-fluor-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5- metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona que consta de los pasos de:

-ya sea recristalización de la [4-(3-fluor-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor- 1-metil-etoxi)-fenil]-metanona después de la siembra;

-ya sea recristalización de la [4-(3-fluor-5-trifluormetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor- 1-metil-etoxi)-fenil]-metanona y cristalización espontánea por debajo de 4°C, sin siembra.

6. Una composición farmacéutica que contiene una forma cristalina A de la [4-(3-fluor-5-trifluormetil-piridin-2-il)- p¡peraz¡n-1-¡l]-[5-metanosulfon¡l-2-((S)-2,2,2-tr¡fluor-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona como se ha descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, como ingrediente activo.

7. Uso de una forma cristalina A de la [4-(3-fluor-5-trifluormet¡l-p¡rid¡n-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-((S)- 2,2,2-trifluor-1 -metil-etoxi)-fenil]-metanona, como se ha descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un medicamento útil para tratar psicosis, dolor, disfunción neurodegenerativa en memoria y aprendizaje, esquizofrenia, demencia y otras enfermedades en las que están desequilibrados los procesos cognitivos, por ejemplo los trastornos con déficit de atención o la enfermedad de Alzheimer.