Extracto de la especie Nerium o de la especie Thevetia para tratamiento de enfermedades neurológicas.

Una composición farmacéutica que comprende una fracción o subfracción de un extracto de la especie Nerium o de la especie Thevetia,

en donde una de sus fracciones o una de sus subfracciones excluye glucósido cardíaco y comprende al menos un esteroide, al menos un triterpeno y menos del 1% en peso de polisacáridos, en donde el extracto se obtiene por extracción de la especie Nerium o de la especie Thevetia en agua caliente, por extracción en agua fría, por extracción en líquido supercrítico, por extracción en disolvente orgánico o una de sus combinaciones, seguido de su fraccionamiento, para su utilización en el tratamiento de una enfermedad neurológica.

Extracto de la especie Nerium o de la especie Thevetia para tratamiento de enfermedades neurológicas Campo de la invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende fracciones o subfracciones de un 5 extracto de la especie Nerium o de la especie Thevetia para su utilización en el tratamiento de enfermedades neurológicas. Las composiciones se administran a un paciente que padece una enfermedad o trastorno neurológico.

La materia del asunto que no está englobada en el alcance de las reivindicaciones no forma parte de la invención actualmente reivindicada.

Antecedentes de la invención

Las enfermedades y trastornos neurológicos afectan a la función cerebral. Se han hecho muchos esfuerzos para desarrollar terapias curativas o paliativas para estas enfermedades y trastornos; sin embargo, no se ha desarrollado ninguna terapia global o universalmente curativa, aun cuando existen numerosos enfoques farmacoterapéuticos que han demostrado ser eficaces contra diversas enfermedades y trastornos diferentes.

La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad hereditaria del cerebro que afecta al sistema nervioso. Es producida por un gen defectuoso que se transmite de padres a hijos. El gen HD interfiere con la fabricación de una proteína concreta conocida como 'huntington' que parece ser crucial para el desarrollo apropiado del cerebro. Los signos clásicos de EH incluyen, alteraciones emocionales, cognitivas y motoras. La enfermedad de Huntington se caracteriza por movimientos involuntarios espasmódicos (corea) , pero a veces provoca rigidez sin movimientos anormales, cambios en el uso de las extremidades (apraxia) , pérdida de control de las funciones corporales y demencia, incluido un deterioro progresivo de la memoria, velocidad de pensamiento, de juicio, y la falta de conciencia de los problemas y la planificación. No hay cura conocida para la enfermedad de Huntington. Aunque hay una serie de medicamentos para ayudar a controlar los síntomas asociados con la EH tales como problemas emocionales y de movimiento, no existe un tratamiento para detener o invertir el curso de la enfermedad. La enfermedad de Huntington ha sido reconocida como una enfermedad con una anormalidad general de membrana.

Se ha observado un nivel significativamente elevado y actividad (10 veces mayor) de Na, K-ATPasa en las membranas de los eritrocitos y en los ganglios basales de los pacientes de Huntington en comparación con los normales (Butterfield D. A., Oeswein J. Q., Prunty M. E., Hisle K. C., Markesber y W. R. ) . Increased sodium, potassium adenosine triphosphatase activity in er y throcytes membranes in Huntington's disease. Ann. Neurology., 4: 60-62, 1978) fibroblast membranes obtained from the skin of Huntington's disease patients (Schroeder F., Goetz I.

E., Roberts E., Membrane anomalies in Huntington's disease fibroblasts J. Neurochem. 43: 526-539, 1984) .

La enfermedad de Alzheimer es una forma de demencia -una enfermedad neurodegenerativa que daña las funciones intelectuales del cerebro (memoria, orientación, cálculo, etc.) , pero por lo general conserva sus funciones motoras. En la enfermedad de Alzheimer, la mente se deteriora gradualmente, provocando la pérdida de memoria, confusión, desorientación, alteración del juicio y otros problemas que pueden afectar a la capacidad de una persona 35 para realizar las actividades diarias normales. El tipo, gravedad, secuencia y evolución de los cambios mentales varían en gran medida. No hay cura conocida para la enfermedad de Alzheimer ni se conoce ninguna manera de frenar su evolución. Para algunas personas en las etapas tempranas o medias de la enfermedad, la medicación tal como tacrina puede aliviar algunos de los síntomas cognitivos. Aricept (donepezil) y Exelon (rivastigmina) son inhibidores de la reversibles de acetilcolinesterasa que están indicados para el tratamiento de la demencia leve a 40 moderada de tipo Alzheimer. Estos fármacos (denominados inhibidores de la colinesterasa) actúan aumentando las concentraciones en el cerebro del neurotransmisor acetilcolina, ayudando a restablecer la comunicación entre las células cerebrales. Algunos medicamentos pueden ayudar a controlar los síntomas del comportamiento tales como el insomnio, la agitación, la desorientación, la ansiedad y la depresión. Estos tratamientos están dirigidos a hacer que el paciente se sienta mejor. Aunque no se conoce ninguna medicación para curar la enfermedad de Alzheimer, 45 los inhibidores de la colinesterasa pueden mejorar el desempeño de las actividades diarias o disminuir los problemas de comportamiento. Los medicamentos que se están probando actualmente para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer incluyen estrógenos, agentes antiinflamatorios no esteroideos, vitamina E, selegilina (Carbex, Eldepr y l) y el producto botánico gingko biloba.

Nerium oleander es una planta ornamental ampliamente distribuida en Asia subtropical, el suroeste de Estados 50 Unidos y en el Mediterráneo. Sus propiedades médicas y toxicológicas se han reconocido desde hace tiempo. Se ha utilizado, por ejemplo, en el tratamiento de las hemorroides, úlceras, la lepra, las mordeduras de serpientes e incluso en la provocación del aborto. Oleandrina, un componente importante pero no el único componente del extracto de la adelfa, es un glucósido cardíaco.

La extracción de glucósidos procedentes de plantas de la especie Nerium ha proporcionado ingredientes 55 farmacológicamente/terapéuticamente activos de Nerium oleander. Entre estos están oleandrina, neriifolina (nerifolina) y otros compuestos glucósidos cardíacos. Los extractos de oleandrina obtenidos por extracción en agua caliente de Nerium oleander, comercializados bajo la marca ANVIRZEL, contienen la forma concentrada o en polvo de un extracto en agua caliente de Nerium oleander. Un ensayo en fase I de un extracto de adelfa en agua

caliente (es decir Anvirzel) se ha finalizado (Mekhail et al., Am. Soc. Clin. Oncol., vol. 20, pág. 82b, 2001) . Se concluyó que los extractos de adelfa, que proporcionarían aproximadamente 57 oleandrina µg/día, pueden administrarse de forma segura en dosis de hasta 1, 2 ml/m2/día. No se encontraron toxicidades limitativas de la dosis.

El documento WO 2009/064657 describe un extracto de una masa vegetal de adelfa que comprende la especie 5 Nerium, tal como Nerium oleander, o de la especie Thevetia, tal como Thevetia nerifolia.

El documento US 2006/135443 describe inhibidores de Na+/K+/ATPasa tales como los glucósidos cardíacos hallados en Nerium oleander y Thevetia peruviana para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

El documento US 2006/234955 describe glucósidos cardíacos tales como oleandrina, digitoxina, digoxina, oubaína, digoxigenina, digitoxigenina, acetilestropantidina para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y la apoplejía.

James K. T. Wang et al.: "Discover y by a Brain Slice-Based Compound Screening Platform", Proceedings of The National Academy of Sciences, National Academy of Sciences, EE.UU., vol. 103, nº 27, 5 de julio de 2006, páginas 10.461-10.466, describe la neriifolina de Thevetia peruviana para el tratamiento de la apoplejía. ("Resumen") .

Yu Man-Shan et al.: "New polysaccharide de Nerium indicum protects neurons via stress kinase signaling pathway", Brain Research, vol. 1153, junio de 2007, páginas 221-230, describe polisacáridos de Nerium indicum que tienen una acción protectora contra la apoptosis provocada por Aß ("Resumen") .

Wang X. et al. "LC/MS/MS Analyses of an Oleander Extract for Cancer Treatment", Analytical Chemistr y Society, EE.UU., vol. 42, nº 15, 1 de agosto de 2000, páginas 3547-3552 describe que los extractos de Nerium oleander se utilizan como remedios populares para el tratamiento de la epilepsia (página 3547, columna izquierda) .

El documento US 2008/200401 describe extractos de Nerium oleander y Thevetia nerifolia, que comprenden glucósidos cardíacos, triterpenos, oliandrigenina, ácido ursólico, ácido betulínico, odorósido, neritalósido, ácido oleánico, betulina, 28-norurs-12-en-3ß-ol, urs-12-en-3ß-ol, ácido 3ß, 3ß-hidroxi-12-oleanen-28-oico, ácido 3ß, 20dihidroxiurs-21-en-38-oico, ácido 3ß, 27-dihidroxi-12-ursen-38-oico, ácido 3ß, 13ß-dihidroxiurs-11-en-28-oico, 3ß, 12dihidroxiolean-28, 13ß-olida, ácido 3ß, 27-dihidroxi-12-olean-28-oico, aglucones, menos de 0, 01% en peso de polisacáridos, etc.

Compendio de la invención La presente invención se refiere a:

1. una composición farmacéutica que comprende una fracción o subfracción de un extracto de la especie Nerium o de la especie Thevetia, en donde una de sus fracciones o una de sus subfracciones excluye glucósido cardíaco y comprende... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende una fracción o subfracción de un extracto de la especie Nerium o de la especie Thevetia, en donde una de sus fracciones o una de sus subfracciones excluye glucósido cardíaco y comprende al menos un esteroide, al menos un triterpeno y menos del 1% en peso de polisacáridos, en donde el extracto se obtiene por extracción de la especie Nerium o de la especie Thevetia en agua caliente, por extracción en agua fría, por extracción en líquido supercrítico, por extracción en disolvente orgánico o una de sus combinaciones, seguido de su fraccionamiento, para su utilización en el tratamiento de una enfermedad neurológica.

2., La composición farmacéutica para su utilización según la reivindicación 1, en donde el extracto comprende uno o más agentes terapéuticamente eficaces extraídos de la especie Nerium o de la especie Thevetia.

3. La composición farmacéutica para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la especie Nerium es Nerium oleander y la especie Thevetia es Thevetia neriifolia o Thevetia peruviana.

4. La composición farmacéutica para su utilización según la reivindicación 1, en donde la subfracción se ha preparado por fraccionamiento cromatográfico de líquidos de una fracción del extracto.

5. La composición farmacéutica para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde:

a) una de las fracciones o subfracciones del extracto comprende al menos un esteroide y, al menos dos triterpenos;

b) una de las fracciones o subfracciones del extracto comprende al menos dos esteroides y, al menos dos triterpenos; o c) una de las fracciones o subfracciones del extracto comprende betulina (urs-12-en-3ß, 28-diol) .

2. norurs-12-en-3ßol; urs-12-en-3ß-ol; ácido 3ß, 3ß-hidroxi-12-oleanen-28-oico; ácido 3ß, 20-dihidroxiurs-21-en-38-oico; ácido 3ß, 27

dihidroxi-12-ursen-38-oico; ácido 3ß, 27-dihidroxi-12-ursen-38-oico; ácido 3ß, 13ß-dihidroxiurs-11-en-28-oico; 3ß, 12dihidroxi-oleanan-28, 13ß-olida; ácido 3ß, 27-dihidroxi-12-oleanan-28-oico.

6. La composición farmacéutica para su utilización según cualquiera de los apartados anteriores, en donde la enfermedad neurológica es la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la encefalopatía espongiforme bovina, la esclerosis múltiple, la neuropatía diabética, el autismo, la lipofuscinosis ceroidea neuronal juvenil, la apoplejía, una taupatía o una enfermedad que presenta una etiología relacionada con excesiva proteólisis de proteína precursora beta amilácea, con acumulación de proteína beta amilácea en las sinapsis de las neuronas de un individuo, con formación de fibrillas amiláceas en las sinopsis de las neuronas de un individuo, o con formación de placas amiláceas en las sinopsis de las neuronas de un individuo.

7. La composición farmacéutica para utilización según la reivindicación 1 para su utilización en el método retardado en el tiempo de tratamiento de la apoplejía.