Éster S-fluorometílico del ácido 6-alfa,9-alfa-difluoro-17-alfa-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11-beta-hidroxi-16-alfa-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-beta-carbotioico como agente antiinflamatorio.

Un compuesto de fórmula (I) y solvatos del mismo.

Éster s-fluorometílico del ácido 6-alfa, 9-alfa-difluoro-17-alfa-[ (2-furanilcarbonil) oxi]-11-beta-hidroxi-16-alfa-metil-3ºxo-androsta-1, 4-dien-17-beta-carbotioico como agente antiinflamatorio La presente invención se refiere a un novedoso compuesto antiinflamatorio y antialérgico de la serie de androstano y a procedimientos para su preparación. La presente invención se refiere también a formulaciones farmacéuticas quecontienen el compuesto y a usos terapéuticos de las mismas, en particular para el tratamiento de afecciones inflamatorias y alérgicas.

Se conocen glucocorticoides que tienen propiedades antiinflamatorias y se emplean ampliamente en el tratamiento de trastornos o enfermedades antiinflamatorias como por ejemplo asma y rinitis. Por ejemplo, la patente de los EE.UU. 4335121 describe el éster S-fluorometílico del ácido 6α, 9α-difluoro-17α- (1-oxopropoxi) -11β-hidroxi-16α-metil3-oxo-androsta-1, 4-dieno-17β-carbotioico (conocido por el nombre genérico de propionato de fluticasona) y derivados del mismo. El uso de glucocorticoides generalmente, y especialmente en niños, se ha limitado en algunos aspectos debido a los efectos secundarios potenciales. Los efectos secundarios que se temen con glucocorticoidesincluyen supresión del eje Hipotalámico-Pituitario-Adrenal (HPA) , efectos sobre el crecimiento óseo en niños y sobre la densidad ósea en personas de avanzada edad, complicaciones oculares (formación de cataratas y glaucoma) y atrofia de la piel. Ciertos compuestos glucocorticoides tienen también rutas de metabolismo complejas en las que laproducción de metabolitos activos puede hacer que sean difíciles de entender la farmacodinámica y la farmacocinética de tales compuestos. Aunque los esteroides modernos son mucho más seguros que aquellos introducidos originalmente, permanece como objetivo de investigación producir nuevas moléculas que tengan excelentes propiedades antiinflamatorias, con propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas predecibles, con un perfil atractivo de efectos secundarios, y con un régimen de tratamiento conveniente.

Los inventores han identificado actualmente un novedoso compuesto glucocorticoide que cumple de manera sustancial estos objetivos.

De modo que, según un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I)

y solvatos del mismo.

El nombre químico del compuesto de fórmula (I) es éster S-fluorometílico del ácido 6α, 9α-difluoro-17α- (1ºxopropoxi) -11β-hidroxi-16α-metil-3-oxo-androsta-1, 4-dieno-17β-carbotioico.

Las referencias de aquí en adelante al compuesto según la invención incluyen el compuesto de fórmula (I) y solvatosdel mismo, en particular solvatos farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de fórmula (I) tienen efectos antiinflamatorios o antialérgicos potencialmente beneficiosos, en particular tras administración tópica, demostrado, por ejemplo, por su capacidad para unirse al receptor de glucocorticoides y provocar una respuesta a través de ese receptor. Por lo tanto, el compuesto de fórmula (I) es útilen el tratamiento de trastornos inflamatorios y/o alérgicos.

El compuesto (I) sufre metabolismo hepático altamente eficiente dando el ácido 17-β carboxílico (X) como el único metabolito mayoritario en los sistemas in vitro de rata y humano. Este metabolito se ha sintetizado y se ha demostrado que es más de 1000 veces menos activo que el compuesto precursor en ensayos in vitro de glucocorticoides funcionales.

Este metabolismo hepático eficiente se refleja mediante datos in vivo en la rata, los cuales han demostrado aclaramiento plasmático a una velocidad próxima a la del flujo sanguíneo hepático y una biodisponibilidad oral de <1%, consecuente con una primera etapa extensiva del metabolismo.

Los estudios in vitro de metabolismo en hepatocitos humanos han demostrado que el compuesto (I) se metaboliza de un modo idéntico al propionato de fluticasona, pero esa conversión de (I) en el metabolito ácido inactivo se da aproximadamente 5 veces más rápida que con propionato de fluticasona. Se esperaría esta inactivación hepática taneficiente a la hora de minimizar la exposición sistémica en el hombre, conduciendo a un perfil de seguridad mejorado.

Los esteroides inhalados se absorben también a través del pulmón, y esta ruta de absorción conlleva una contribución significativa a la exposición sistémica. Una absorción pulmonar reducida podría proporcionar por lo tanto un perfil de seguridad mejorado. Estudios con el compuesto de fórmula (I) han mostrado una exposición significativamente inferior al compuesto de fórmula (I) que con propionato de fluticasona después de administraciónde polvo seco en los pulmones de cerdos anestesiados.

Un perfil de seguridad mejorado se cree que permite que el compuesto de fórmula (I) demuestre los efectos antiinflamatorios deseados cuando se administra una vez al día. Se considera que una dosificación de una vez al díaes significativamente más conveniente para pacientes que un régimen de dosificación de dos veces al día, que se emplea habitualmente para propionato de fluticasona.

Ejemplos de estados patológicos en los que el compuesto de la invención tiene utilidad incluyen enfermedades de la piel como por ejemplo eccema, psoriasis, dermatitis alérgica, neurodermatitis, prurito y reacciones hippersensibles; afecciones inflamatorias de la nariz, garganta o pulmones como por ejemplo asma (incluyendo reacciones asmáticasinducidas por alérgeno) , rinitis (incluyendo fiebre del heno) , pólipos nasales, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis; afecciones inflamatorias del intestino como por ejemplo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn; y enfermedades autoinmunes como por ejemplo artritis reumatoide.

El compuesto de la invención puede tener también uso en el tratamiento de conjuntiva y conjuntivitis.

Los expertos en la materia apreciarán que la referencia al tratamiento en la presente memoria descriptiva se extiende a la profilaxis así como al tratamiento de afecciones establecidas.

Tal y como se ha mencionado anteriormente, el compuesto de fórmula (I) en la medicina humana y animal, en particular como agente antiinflamatorio y antialérgico.

Se proporciona de este modo como otro aspecto de la invención el compuesto de fórmula (I) o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo para uso en medicina humana o animal, en particular en el tratamiento de pacientes con afecciones inflamatorias y/o alérgicas, especialmente para tratamiento de una vez al día.

Según otro aspecto de la invención, se proporciona el uso del compuesto de fórmula (I) o un solvato fisiológicamenteaceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con afecciones inflamatorias y/o alérgicas, especialmente para tratamiento de una vez al día.

En un aspecto adicional o alternativo, se proporciona un procedimiento para el tratamiento de un sujeto humano o animal con una afección inflamatoria y/o alérgica, procedimiento el cual comprende administrar a dicho sujeto humano o animal una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo, especialmente para administración una vez al día.

El compuesto según la invención puede formularse para administración en cualquier modo conveniente, y la invención incluye también por lo tanto dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden elcompuesto de fórmula (I) o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo junto con, si se desea, uno o más diluyentes o vehículos fisiológicamente aceptables formando una mezcla. Resultan de interés particular las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración una vez al día.

Además, se proporciona un procedimiento para la preparación de tales composiciones farmacéuticas quecomprende mezclar los ingredientes.

El compuesto según la invención puede formularse, por ejemplo, para administración oral, bucal, sublingual, parenteral, local o rectal, especialmente administración local.

La administración local tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, incluye administración por insuflado e

inhalación. Ejemplos de diversos tipos de preparación para administración local incluyen pomadas, lociones, cremas, geles, espumas, preparaciones para administración por parches transdérmicos, polvos, pulverizadores, aerosoles, cápsulas o cartuchos para uso en un inhalador o insuflador o gotas (por ejemplo gotas oculares o nasales) , soluciones/suspensiones para nebulización, supositorios, pesarios, enemas de retención y...

1. Un compuesto de fórmula (I)

y solvatos del mismo.

2. Un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 en forma no solvatada.

3. Un compuesto de fórmula (I) en forma no solvatada como se define en la reivindicación 2 en forma del polimorfo Forma 1, el cual tiene un perfil de XRPD con un pico a aproximadamente 18, 9 grados 2 Theta.

4. Un compuesto de fórmula (I) en forma no solvatada como se define en la reivindicación 2 en forma del polimorfo Forma 2, el cual tiene un perfil de XRPD con un pico a aproximadamente 18, 4 y a 21, 5 grados 2 Theta.

5. Un compuesto de fórmula (I) en forma no solvatada como se define en la reivindicación 2 en forma del polimorfo Forma 3, el cual tiene un perfil de XRPD con un pico a aproximadamente 18, 6 y a 19, 2 grados 2 Theta.

6. Un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 como un sólido cristalino en forma de un solvato esencialmente estequiométrico con acetona.

7. Un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 como un sólido cristalino en forma de un solvato esencialmente estequiométrico con tetrahidrofurano.

8. Un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 como un sólido cristalino en forma de un solvato esencialmente estequiométrico con isopropanol.

9. Un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 como un sólido cristalino en forma de un solvato esencialmente estequiométrico con metiletilcetona.

10. Un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 como un sólido cristalino en forma de un solvato esencialmente estequiométrico con dimetilformamida.

11. Un compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en medicina veterinaria o humana.

12. Uso de un compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones inflamatorias y/o alérgicas.

13. Uso de un compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables según la reivindicación 12 para el tratamiento de una afección inflamatoria de la nariz.

14. Uso según la reivindicación 13, en el que la afección inflamatoria de la nariz es rinitis.

15. Uso de un compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables según la reivindicación 12 para el tratamiento de conjuntivitis.

16. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en el que el compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables es para administración por inhalación.

17. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en el que el compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables es para administración local.

18. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en el que el compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables es para administración por vía tópica.

19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, formando una mezcla con uno o más diluyentes o vehículos fisiológicamente aceptables.

20. Una composición farmacéutica según la reivindicación 19 que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 2.

21. Una composición farmacéutica según la reivindicación 19 que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 3.

22. Una composición farmacéutica según la reivindicación 19 que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 4.

23. Una composición farmacéutica según la reivindicación 19 que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 5.

24. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, en la que la composiciónes para pulverización.

25. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, en la que dicho compuestode fórmula (I) o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables está presente en la cantidad de un 0, 001 a un 10% en peso de dicha composición.

26. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 mezclado con uno o más diluyentes o vehículos fisiológicamente aceptables que no está presurizada y adaptada para ser administrada por vía tópica en la cavidad nasal.

27. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 26 que contiene agua como diluyente o vehículo.

28. Una formulación farmacéutica en aerosol que comprende un compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un fluorocarbono o clorofluorocarbono que contenga hidrógeno como propulsor, opcionalmente en combinación con un tensioactivo y/o un codisolvente.

29. Una formulación farmacéutica en aerosol según la reivindicación 28 que comprende un compuesto de fórmula (I)

o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 yun fluorocarbono o clorofluorocarbono que contenga hidrógeno como propulsor, y un agente de suspensión que es soluble en el propulsor.

30. Una formulación farmacéutica en aerosol según la reivindicación 29, en la que el agente de suspensión es un ácido oligoláctico o uno de sus derivados.

31. Una formulación farmacéutica en aerosol según una cualquiera de las reivindicaciones 28 a 30, en la que elpropulsor es seleccionado de 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano, 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoro-n-propano y mezclas de los mismos.

32. Una formulación farmacéutica en aerosol según la reivindicación 28 que consiste esencialmente en un compuesto de fórmula (I) o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables como se define en una cualquiera de lasreivindicaciones 1 a 3, opcionalmente en combinación con otro agente terapéuticamente activo y un propulsor seleccionado de 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano, 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoro-n-propano y mezclas de los mismos.

33. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 32 que comprende además otro agente terapéuticamente activo.

34. Una composición farmacéutica según la reivindicación 33, en la que dicho otro agente terapéuticamente activo es un agente antihistamínico, antiinflamatorio o un agente antiinfeccioso.

35. Una composición farmacéutica según la reivindicación 34, en la que dicho agente antihistamínico es metapirileno

o loratadina, dicho agente antiinflamatorio es un AINE y dicho agente antiinfeccioso es un antibiótico o un antiviral.

36. Una composición farmacéutica según la reivindicación 33, en la que dicho otro agente terapéuticamente activo es un inhibidor de PDE4.

37. Una composición farmacéutica según la reivindicación 36, en la que el inhibidor de PDE4 es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en (R) - (+) -1- (4-bromobencil) -4-