Determinados compuestos de fosfato de aminoalquil-glucosaminida y sus usos.

Un compuesto que tiene la fórmula (III)**Fórmula**

en donde X se selecciona del grupo que consiste en O y S,

en la posición axial o ecuatorial; Y se selecciona del grupo que consiste de O y NH; n, m, p y q son enteros de 0 a 6; R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y son grupos alquilo de cadena recta no sustituidos que tienen de 6 a 14 átomos de carbono, y en donde uno de R1, R2 o R3 es opcionalmente hidrógeno; R4 y R5 son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en H y metilo; R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en H, hidroxi, alcoxi, fosfono, fosfonoxi, sulfo, sulfoxi, amino, mercapto, ciano, nitro, formilo y carboxi, y ésteres y amidas de los mismos; R8 y R9 son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en fosfono y H, y por lo menos uno de R8 y R9 es fosfono; R10, R11 y R12 se seleccionan independientemente de grupos alifáticos saturados no sustituidos, de cadena recta, que tienen de 1 a 11 átomos de carbono;

dado que R1, R2 o R3 son grupos alquilo de cadena recta C6-C10 no sustituidos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Determinados compuestos de fosfato de aminoalquil-glucosaminida y sus usos.

Referencia Cruzada a Solicitudes Relacionadas

Esta solicitud es una continuación en parte de la solicitud 1/752,66, presentada el 6 de enero de 24, que reivindica la prioridad de la solicitud provisional Estadounidense 6/438,585, presentada el 6 de enero de 23.

Antecedentes de la Invención

Los receptores de tipo Toll (TLRs) se han vinculado con la potente respuesta inmune innata, y reconocen distintos componentes estructurales que son únicos para los patógenos; esta Interacción conduce al sistema inmune a un estado activado con consecuencias a corto y largo plazo. Existe un Interés significativo en desarrollar agonistas y antagonistas de los TLR, ya que la manipulación farmacológica de las respuestas Inmunes innatas puede llevar a vacunas más eficaces y métodos terapéuticos novedosos para enfermedades autolnmunes, atóplcas, malignas e infecciosas. El primer producto microbiano descubierto que es un agonista del receptor similar a Toll fue el LPS, un componente de membrana bacteriana, específico a bacterias gram negativas, que activa el receptor similar a Toll 4 (TLR-4). Aunque el LPS es un potente agente inmunomodulador, su uso medicinal se limita debido a su extrema toxicidad, que incluye la inducción del síndrome de respuesta inflamatoria sistémlca. La unidad subestructural endotóxlca biológicamente activa del LPS es el lípido A, un disacárido de glucosamina fosforilado, multiacilado con ácido graso, que sirve para anclar la estructura completa a la membrana externa de las bacterias gram negativas. Los efectos tóxicos del lípido A se pueden atenuar mediante modificación química selectiva del lípido A para producir compuestos de monofosforil-lípido A (inmunoestimulador MPL; Corixa Corporation; Seattle, WA). Se han descrito métodos para elaborar y utilizar el inmunoestimulador MPL y compuestos estructuralmente similares, en adyuvantes de vacuna y en otras aplicaciones (véase por ejemplo Patentes Estadounidenses Nos. 4,436,727; 4,877,611; 4,866,34 y 4,912,94; 4,987,237; Johnson et al., J Med Chem 42:464-4649 (1999); Ulrich y Myers, en Vaccine Design: The Subunit and Adjuvant Approach] Powell and Newman, eds.; Plenum: Nueva York, 495-524, 1995). En particular, estas y otras referencias demuestran que el inmunoestimulador MPL y compuestos relacionados tienen actividades de adyuvante significativas cuando se utilizan en formulaciones de vacuna con antígenos de proteína y carbohidrato, para potenciar la inmunidad humoral y/o celular a los antígenos, y e ¡nteractuar con los receptores similares a Toll. El documento WO 1/34617 describe compuestos de fosfato de aminoalquil glucosaminida y su uso como adyuvantes e inmunoefectores.

Con base en las experiencias con el inmunoestimulador MPL y otros componentes de pared celular bacteriana, se desarrolló una familia de compuestos sintéticos novedosos, los fosfatos de aminoalquilglucosaminida (AGPs). Los compuestos de AGP también interactúan con TLR-4 como agonistas y antagonistas. Los AGP incluyen compuestos tanto acíclicos como cíclicos (Patentes Estadounidenses Nos. 6,113,918, y 6,33,347, WO 98/5399, publicada el 12 de octubre de 1998, WO 1/34617, publicada el 17 de mayo de 21, WO 1/9129, publicada el 29 de noviembre de 21, y WO 2/12258, publicada el 14 de febrero de 22). Como el inmunoestimulador MPL, estos compuestos han demostrado que retienen características de adyuvante significativas cuando se formulan con antígenos en composiciones de vacuna, y además tienen perfiles de toxicidad similares o mejores en comparación con el inmunoestimulador MPL. Los AGP también demostraron actividad adyuvante por vía mucosa y son eficaces en ausencia de antígeno, haciéndolos atractivos para uso profiláctico y/o terapéutico.

Otra ventaja significativa ofrecida por los AGP sobre el inmunoestimulador MPL y similares es que los AGP se pueden producir fácilmente a escala comercial por medios sintéticos. Puesto que se producen sintéticamente, los AGP carecen de rastros de contaminantes biológicos encontrados en el MPL. Como tal, los AGP tendrían una ventaja sobre el MPL como adyuvantes de vacunas en determinadas situaciones, tales como en los protocolos de inmunización pediátrica en donde se debe minimizar la pirogenicidad del adyuvante. Sin embargo, debido a que los AGP se sintetizan químicamente, menos estabilidad de compuesto óptima puede llevar a acumulación de productos de degradación que pueden resultar en actividad y estabilidad biológica variable de lote a lote. Desde el punto de vista del desarrollo de procesos GMP para fabricación de materiales para pruebas clínicas humanas, la estabilidad de lote y la variabilidad de lote a lote son problemas mayores. Por lo tanto, son deseables compuestos que tengan mayor actividad biológica en comparación con el inmunoestimulador MPL y similares, que interactúen con los receptores de tipo Toll y/o sean óptimos para su síntesis GPL a gran escala. La presente invención aborda estas necesidades y otras al proporcionar compuestos modificados para mejorar la actividad biológica, estabilidad al aumentar la resistencia a la degradación enzimática y química, y/o mejorar los perfiles de seguridad.

Resumen de la invención

En un aspecto, esta invención comprende determinados compuestos novedosos de fosfato de aminoalquil-glucosaminida, como se definen aquí, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención comprende adicionalmente

composiciones que contienen compuestos y/o sus sales, y usos de los compuestos como adyuvantes y como compuestos farmacéuticamente efectivos por sí mismo.

Descripción detallada de la invención

Los compuestos de la presente invención son miembros de la familia de 4-fosfato de aminoalquil-glucosaminida (AGP). Como se describe, adelante, los compuestos de la invención poseen diversas modificaciones en las longitudes de las seis cadenas de adío, (primarias y secundarias), modificaciones estructurales del brazo de alquilo para incluir una unidad estructural de fosfato, modificación estructural para Incluir un éter-lípido primario en la posición C3 del azúcar así como también tres lípldos de éter secundarios, y/o un grupo bloqueador de 6-hldroxilo.

Conocidos químicamente como (jo-am¡noalqu¡l-2-am¡no-2-desox¡- 4-fosfono-P-D-glucopiranósidos, los AGP son una clase de miméticos sintéticos del lípido A que están relacionados estructuralmente con el componente biológicamente activo principal del componente del monofosforil-lípido A. En los AGP, el azúcar reductor se ha reemplazado con una unidad de aglicón N[(R)-3-n-alcanoiloxitetradecanoil]am¡noalqu¡lo. Como otros derivados disacáridos del lípido A, los AGP comprenden seis ácidos grasos para máxima actividad biológica, pero a diferencia de los derivados disacáridos, los AGP contienen una unidad de aglicón p-enlazada conformacionalmente flexible, que permite el empaquetamiento compacto energéticamente favorecido de las seis cadenas de adío graso. Se considera que el empaquetamiento compacto de seis ácidos grasos en una matriz hexagonal desempeña una función esencial en la bioactividad de las moléculas similares al lípido A (Seydel et al, Immunobiol; 187(3-5): 191-211, 1993).

Los compuestos de la presente invención se consideran miembros de la familia AGP. Estos compuestos incluyen modificaciones a las longitudes de las seis cadenas de adío (primarias y secundarias).

La presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula (III):

m

en donde X se selecciona del grupo que consiste en O y S, en la posición axial o ecuatorial; Y se selecciona del grupo que consiste de O y NH; n, m, p y q son enteros de a 6; Ri, R2 y R3 son iguales o diferentes y son grupos alquilo de cadena recta no sustituidos que tienen de 6 a 14 átomos de carbono, y en donde uno de R1, R2 o R3 es opcionalmente hidrógeno; R4 y R5 son ¡guales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en H y metilo; R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en H, hidroxi, alcoxi, fosfono, fosfonoxi, sulfo, sulfoxi, amino, mercapto, ciano, nitro, formilo y carboxi, y ásteres y amidas de los mismos; R8 y Rg son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en fosfono y H, y por lo menos uno de R8 y Rg es fosfono; R1, R11 y R12 se seleccionan independientemente de grupos alifáticos saturados no sustituidos, de cadena recta, que tienen de 1 a 11 átomos de carbono; dado que R1, R2 o R3 son grupos alquilo de cadena recta C6-C1 no sustituidos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La presente invención también proporciona un compuesto que tiene la fórmula (IV):

(TV)

en donde... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula (III)

en donde X se selecciona del grupo que consiste en O y S, en la posición axial o ecuatorial; Y se selecciona del grupo que consiste de O y NH; n, m, p y q son enteros de a 6; R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y son grupos alquilo de cadena recta no sustituidos que tienen de 6 a 14 átomos de carbono, y en donde uno de R1, R2 o R3 es opcionalmente hidrógeno; R4 y R5 son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en H y metilo; R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en H, hidroxi, alcoxi, fosfono, fosfonoxi, sulfo, sulfoxi, amino, mercapto, ciano, nitro, formilo y carboxi, y ésteres y amidas de los mismos; R8 y R9 son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en fosfono y H, y por lo menos uno de R8 y R9 es fosfono; R1, R11 y R12 se seleccionan independientemente de grupos alifáticos saturados no sustituidos, de cadena recta, que tienen de 1 a 11 átomos de carbono;

dado que R1, R2 o R3 son grupos alquilo de cadena recta C6-C1 no sustituidos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. Una composición farmacéutica de la materia que comprende:

(a) una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

(b) un portador farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto que tiene la fórmula (IV)

en donde X se selecciona del grupo que consiste en O y S, en la posición axial o ecuatorial; Y se selecciona del grupo que consiste de O y NH; n, m, p y q son enteros de a 6; R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y son grupos alquilo de cadena

recta no sustituidos que tienen de 6 a 14 átomos de carbono, y en donde uno de Ri, R2 o R3 es opcionalmente hidrógeno; R4 y R5 son ¡guales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en H y metilo; R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en H, hidroxi, alcoxi, fosfono, fosfonoxi, sulfo, sulfoxi, amino, mercapto, ciano, nitro, formilo y carboxi, y ásteres y amidas de los mismos; Rs y R9 son ¡guales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en fosfono y H, y por lo menos uno de Rs y R9 es fosfono; R1, R11 y R12 se seleccionan independientemente de grupos alifáticos saturados no sustituidos, de cadena recta, que tienen de 1 a 11 átomos de carbono;

dado que R1, R2 o R3 son grupos alquilo de cadena recta C6-Cio no sustituidos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

4. Una composición farmacéutica de la materia que comprende:

(a) una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

(b) un portador farmacéuticamente aceptable.

5. Un compuesto o composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde X y Y son oxígeno.

6. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 y 4, adecuada para administración por vía mucosa.

7. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 y 4, adecuada para administración intranasal.

8. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 y 4, que comprende adicionalmente un antígeno, y que comprende una cantidad adyuvante efectiva de dicho compuesto o sal del mismo.

9. Un compuesto o composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso en mejorar la respuesta inmune de un sujeto dicho uso comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de dicho compuesto o composición.

1. Un compuesto o composición para uso de acuerdo con la reivindicación 9 en donde dicho uso comprende adicionalmente administrar un antígeno exógeno a dicho sujeto

11. Un compuesto o composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso en un método para aliviar o prevenir sustancialmente una enfermedad infecciosa, una enfermedad autoinmune, o una afección alérgica en un sujeto, dicho uso comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de dicho compuesto o composición.