Tratamiento profiláctico y terapéutico de enfermedades infecciosas y otras enfermedades con compuestos inmunoefectores.

Uno o más compuestos para uso en el tratamiento, alivio o prevención sustancial de una enfermedad infecciosa,

enfermedad autoinmune o afección alérgica, teniendo el uno o más compuestos la fórmula:

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde X es un miembro seleccionado del grupo que consiste en -O- y -NH-;

Y es un miembro seleccionado del grupo que consiste en -O- y -S-;

R1, R2 y R3 son cada uno miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo (C2-C20); R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en -H y -PO3R7R8, en donde R7 y R8 son cada uno miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en -H o grupos alifáticos (C1-C4);

R5 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en -H, -CH3 y -PO3R9R10, en donde R9 y R10 son cada uno miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en -H y grupos alifáticos (C1-C4);

R6 se selecciona de H, OH, grupos oxialifáticos (C1-C4), -PO3R11R12, -OPO3R11R12, -SO3R11, -OSO3R11, -NR11R12, - SR11, -CN, -NO2, -CHO, -CO2R11 y -CONR11R12, en donde R11 y R12 se seleccionan independientemente cada uno de H y grupos alifáticos (C1-C4), a condición de que uno de R4 y R5 sea un grupo que contenga fósforo y que cuando R4 es -PO3R7R8, R5 sea distinto a -PO3R9R10,

en donde "*1", "*2", "*3" y "**" representan centros quirales;

en donde n, m, p y q son independientemente cada uno un número entero de 0 a 6, a condición de que la suma de p y m sea de 0 a 6,

y en donde el hexapiranósido puede estar en otra configuración que la configuración gluco representada en la fórmula, seleccionada de alo, altro, mano, gulo, ido, galacto y talo;

caracterizado por que el uno o más compuestos se administran en ausencia de antígeno exógeno.

Tratamiento profiláctico y terapéutico de enfermedades infecciosas y otras enfermedades con compuestos inmunoefectores Antecedentes de la invención El sistema inmunológico innato coordina la respuesta inflamatoria a patógenos mediante un sistema que discrimina entre receptores de vía propia y no propia que identifican clases de moléculas sintetizadas exclusivamente por microbios. Estas clases se denominan a veces patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) e incluyen, por ejemplo, lipopolisacárido (LPS) , peptidoglicanos, ácidos lipotecoicos, y lipoproteínas bacterianas (BLPs) .

El LPS, un abundante constituyente externo de la pared celular de las bacterias gram-negativas, es reconocido por el sistema inmunológico innato. Aunque la estructura química del LPS se conoce desde hace algún tiempo, la base molecular de reconocimiento del LPS por proteínas del suero y/o células sólo está siendo elucidada ahora. En una serie de informes recientes, se ha relacionado una familia de receptores, denominados receptores similares a Toll (TLRs) , con la potente respuesta inmunitaria innata a LPS y otros componentes microbianos. Los TLR son proteínas de membrana que tienen un único dominio de transmembrana. Los dominios citoplasmáticos son de aproximadamente 200 aminoácidos y comparten similitud con el dominio citoplasmático del receptor de IL-1. Los dominios extracelulares son relativamente grandes (aproximadamente 550-980 aminoácidos) y pueden contener múltiples sitios de unión a ligandos.

La importancia de los TLRs en la respuesta inmunitaria a LP9 ha sido demostrada específicamente para al menos dos receptores similares a Toll, Tlr2 y Tlr4. Por ejemplo, estudios de transfección con células de riñón embrionarias revelaron que el Tlr2 humano fue suficiente para conferir facultad de respuesta a LPS (Yang et al., Nature 395:284288 (1998) ; Kirschning et al. J Exp Med. 11:2091-97 (1998) ) . Una fuerte respuesta por LPS pareció requerir tanto la proteína de unión a LPS (LBP) como CD14, que se une al LPS con alta afinidad. Se observó unión directa de LPS a Tlr2 a una afinidad relativamente baja, sugiriendo que proteínas accesorias pueden facilitar la unión y/o activación de Tlr2 por LPS in vivo.

La importancia del Tlr4 en la respuesta inmunitaria a TLS se demostró conjuntamente con clonación posicional en linajes de ratones mutantes lps. Se han identificado dos alelos mutantes del gen lps de ratón, un alelo semidominante que surgió en el linaje C3H/HeJ y un segundo alelo, recesivo, que está presente en los linajes C57BL/10ScN y C57BL/10ScCr. Los ratones que son homocigóticos para alelos mutantes de lps son sensibles a la infección por bacterias Gram-negativas y son resistentes al choque séptico inducido por LPS. El locus lps de estos linajes se clonó, y se demostró que las mutaciones alteraron el gen Tlr4 del ratón en ambos casos (Portorak et al., Science 282:2085-2088 (1998) ; Qureshi et al., J Exp Med 4:615-625 (1999) ) . Se concluyó a partir de estos informes que se requería Tlr4 para una respuesta al LPS.

El residuo sub-estructural endotóxico biológicamente activo del LPS es el lípido-A, un disacárido de glucosamina acilado de manera múltiple con ácidos grasos, fosforilado, que sirve para anclar la estructura entera en la membrana externa de bacterias Gram-negativas. Los inventores de la presente invención informamos previamente de que los efectos tóxicos del lípido A podrían ser mitigados por modificación química selectiva del lípido A para producir compuestos de monofosforil-lípido A (inmunoestimulante MPL®; Corixa Corporation; Seattle, WA) . Se han descrito métodos para preparar y usar inmunoestimulante MPL®, y compuestos estructuralmente similares, para adyuvante de vacunas y otras aplicaciones (véanse, por ejemplo, las patentes de EE.UU. Nos. 4.436.727; 4.877.611; 4.866.034 y 4.912.094; 4.987.237; Johnson et al., J Med Chem 42:4640-4649 (1999) ; Ulrich y Myers, en Vaccine Design: The Subunit and Adjuvant Approach; Powell y Newman, Eds.; Plenum: Nueva York, 495-524, 1995) . En particular, estas y otras referencias demostraron que el inmunoestimulante MPL® y compuestos relacionados tuvieron actividades adyuvantes significativas para mejorar la inmunidad humoral y/o mediada por células a los antígenos, cuando se usaron en formulaciones de vacunas con antígenos de proteínas y carbohidratos.

Se han descrito moléculas de mono-y disacáridos sintéticos que comparten similitudes estructurales con el inmunoestimulante MPL®, denominadas aminoalquil-glucosaminida-fosfatos (AGPs) , véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. Nº 6.113.918, la patente de EE.UU. Nº 6.303.347, y la solicitud de patente internacional WO 98/50399, publicada el 12 de octubre de 1998. Estos compuestos conservan características adyuvantes significativas cuando se formulan con antígenos en composiciones de vacunas, y tienen perfiles de toxicidad similares o mejorados cuando se comparan con el monofosforil-lípido A. Estos compuestos se han descrito para uso en combinación con antígenos en formulaciones de vacunas (patente de EE.UU. Nº 6.113.918) y en ausencia de antígeno, como monoterapias, solicitud de patente internacional WO 01/90129, publicada el 29 de noviembre de 2001.

Se han descrito aminoalquil-glucosaminida-fosfatos cíclicos o “AGPs cíclicos” en la solicitud de patente PCT Nº PCT/US01/24284 (WO 02/12258) . Esos AGPs cíclicos son moléculas inmunoefectoras eficaces que potencian las respuestas inmunitarias humorales y mediadas por células a antígenos de vacunas. Como se emplea en la presente memoria, el término “AGP cíclico” significa un azacicloalquil- o (azacicloalquil) alquil-glucosaminida-fosfato, en donde una 2-desoxi-2-amino-b-D-glucopiranosa (glucosamina) está enlazada glicosídicamente a un grupo azacicloalquilo o (azacicloalquil) alquilo (aglicona) .

La presente invención proporciona AGPs cíclicos para uso como monoterapias formuladas y administradas en ausencia de antígenos exógenos para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades y afecciones de plantas y animales, tales como enfermedades infecciosas, autoinmunidad y alergias. Las monoterapias comprenden uno o más AGPs cíclicos. Estos y otros aspectos de la invención se harán evidentes con la referencia a la siguiente descripción detallada y los dibujos acompañantes.

Compendio de la invención En un aspecto, la presente invención proporciona uno o más compuestos para uso en el tratamiento, alivio o prevención sustancial de una enfermedad infecciosa, enfermedad autoinmune o afección alérgica, teniendo el uno o más compuestos la fórmula (I) :

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde X es -O- o -NH- e Y es -O- o -S-; R1, R2 y R3 son independientemente cada uno un grupo acilo (C2-C20) , incluyendo grupos acilo saturados, insaturados y ramificados; R4 es -H o -PO3R7R8, en donde R7 y R8 son independientemente cada uno H o grupos alifáticos (C1-C4) ; R5 es -H, -CH3 o -PO3R9R10, en donde R9 y R10 se seleccionan independientemente cada uno de -H y grupos alifáticos (C1-C4) ; R6 se selecciona independientemente de H, OH, grupos oxialifáticos (C1-C4) , -PO3R11R12, -OPO3R11R12, -SO3R11, -OSO3R11, -NR11R12, -SR11, -CN, -NO2, -CHO, -CO2R11 y -CONR11R12, en donde R11 y R12 se seleccionan independientemente cada uno de H y grupos alifáticos (C1-C4) ; a condición de que uno de R4 y R5 sea un grupo que contenga fósforo y que cuando R4 es -PO3R7R8, R5 sea distinto a -PO3R9R10, en donde “*1-3” y “**” representan centros quirales; en donde los subíndices n, m, p y q son independientemente cada uno un número entero de 0 a 6, a condición de que la suma de p y m sea de 0 a 6, y en donde el hexapiranósido puede estar en otra configuración que la configuración gluco representada en la fórmula, seleccionada de alo, altro, mano, gulo, ido, galacto y talo; caracterizado por que el uno o más compuestos se administran en ausencia de antígeno exógeno.

En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula I contienen un -O- en X e Y, R4 es PO3R7R8, R5 y R6 son H, y los subíndices n, m, p y q son números enteros de 0 a 3. En una realización más preferida, R7 y R8 son -H. En una realización, el subíndice n es 1, el subíndice m es 2, y los subíndices p y q son 0. En otras realizaciones, R1, R2 y R3 son grupos acilo (C6-C14) , (C6-C12) o (C6-C8) , en una realización particular se proporcionan grupos acilo (C6-C12) . Una realización adicional proporciona *1-3 que están en la configuración R, Y está en la posición ecuatorial, y ** está en la configuración S.

Las realizaciones ilustrativas incluyen N-[ (R) -3-tetradecanoiloxitetradecanoil]- (S) -2-pirrolidinilmetil-2-desoxi-4-Ofosfono-2-[ (R) -3-tetradecanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[... [Seguir leyendo]

1. Uno o más compuestos para uso en el tratamiento, alivio o prevención sustancial de una enfermedad infecciosa, enfermedad autoinmune o afección alérgica, teniendo el uno o más compuestos la fórmula:

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde X es un miembro seleccionado del grupo que consiste en -O- y -NH-;

Y es un miembro seleccionado del grupo que consiste en -O-y -S-;

R1, R2 y R3 son cada uno miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en acilo (C2-C20) ;

R4 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en -H y -PO3R7R8, en donde R7 y R8 son cada uno miembros 10 seleccionados independientemente del grupo que consiste en -H o grupos alifáticos (C1-C4) ;

R5 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en -H, -CH3 y -PO3R9R10, en donde R9 y R10 son cada uno miembros seleccionados independientemente del grupo que consiste en -H y grupos alifáticos (C1-C4) ;

R6 se selecciona de H, OH, grupos oxialifáticos (C1-C4) , -PO3R11R12, -OPO3R11R12, -SO3R11, -OSO3R11, -NR11R12, -SR11, -CN, -NO2, -CHO, -CO2R11 y -CONR11R12, en donde R11 y R12 se seleccionan independientemente cada uno 15 de H y grupos alifáticos (C1-C4) , a condición de que uno de R4 y R5 sea un grupo que contenga fósforo y que cuando R4 es -PO3R7R8, R5 sea distinto a -PO3R9R10,

en donde “*1”, “*2”, “*3” y “**” representan centros quirales; en donde n, m, p y q son independientemente cada uno un número entero de 0 a 6, a condición de que la suma de p y m sea de 0 a 6,

y en donde el hexapiranósido puede estar en otra configuración que la configuración gluco representada en la fórmula, seleccionada de alo, altro, mano, gulo, ido, galacto y talo; caracterizado por que el uno o más compuestos se administran en ausencia de antígeno exógeno.

2. Uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 para el uso según la reivindicación 1, en donde R7 y R8 son -H.

3. Uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 para el uso según la reivindicación 1 o 2, en donde X e Y son -O-, R4 es PO3R7R8, R5 y R6 son H, y n, m, p y q son números enteros de 0 a 3.

4. Uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 3 para el uso según la reivindicación 3, en donde n, m, p y q son de 0 a 2.

5. Uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 3 para el uso según la reivindicación 3, en donde n es 1, 30 m es 2, y p y q son 0.

6. Uno o más compuestos de acuerdo con cualquier reivindicación precedente para el uso según cualquier reivindicación precedente, en donde R1, R2 y R3 son cada uno acilo C6-C14.

7. Uno o más compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R1, R2 y R3 son cada uno acilo C6-C12.

8. Uno o más compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R1, R2 y R3 son cada uno residuos de decanoílo.

9. Uno o más compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R1, R2 y R3 son cada uno residuos de dodecanoílo.

10. Uno o más compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R1, R2 y R3 son cada uno residuos de tetradecanoílo.

11. Uno o más compuestos de acuerdo con cualquier reivindicación precedente para uso según cualquier reivindicación precedente, en donde *1, *2 y *3 están en la configuración R.

12. Uno o más compuestos de acuerdo con cualquier reivindicación precedente para uso según cualquier reivindicación precedente, en donde Y está en la posición ecuatorial.

13. Uno o más compuestos de acuerdo con cualquier reivindicación precedente para uso según cualquier reivindicación precedente, en donde ** está en la configuración S.

14. Uno o más compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde *1, *2 y *3 están en la configuración R, en donde Y está en la posición ecuatorial, y en donde ** está en la configuración S.

15. Uno o más compuestos de acuerdo con cualquier reivindicación precedente para uso según cualquier reivindicación precedente, en donde dicha enfermedad infecciosa está causada por una bacteria, un virus, un parásito o un hongo.

16. Uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 15 para uso según la reivindicación 15, en donde dicha bacteria es una bacteria gran negativa, o una bacteria gran positiva.

17. Uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 15 para uso según la reivindicación 15, en donde la enfermedad infecciosa está causada por una bacteria seleccionada del grupo que consiste en Pseudomonas, Escherichia, Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Serratia, Candida, Bacillus y Staphylococcus.

18. Uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 17 para uso según la reivindicación 17, en donde la enfermedad infecciosa es neumonía.

19. Uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 18 para uso según la reivindicación 18, en donde la enfermedad infecciosa es neumonía nosocomial.

20. Uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 19 para uso según la reivindicación 19, en donde dicha neumonía es en un paciente HIV-positivo.

21. Uno o más compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde dicha enfermedad infecciosa es una infección crónica.

22. Uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 21 para uso según la reivindicación 21, en donde dicha infección crónica comprende hepatitis crónica, papilomavirus humano, candidiasis oral o vaginal, enfermedad periodontal o rinosinusitis crónica debida a colonización fúngica.

23. Uno o más compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde dicha afección alérgica se selecciona del grupo que consiste en asma, dermatitis atópica, trastorno alérgico estacional y rinosinusitis crónica.

24. Uno o más compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde dicha enfermedad autoinmune se selecciona del grupo que consiste en enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, artritis crónica, esclerosis múltiple y psoriasis.

25. Uno o más compuestos de acuerdo con cualquier reivindicación precedente para uso según cualquier reivindicación precedente, en donde el uso o más compuestos es para uso en administración por una vía seleccionada del grupo que consiste en parenteral, oral, intravenosa, infusión, intranasal, inhalación, transdérmica y transmucosal.

26. Uno o más compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde dicho uso es en el tratamiento profiláctico de enfermedades infecciosas.

27. Uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 26 para uso según la reivindicación 26, en donde la enfermedad infecciosa es causada por una bacteria, un virus, un parásito o un hongo.

28. Uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 27 para uso según la reivindicación 27, en donde dicha bacteria es una bacteria gran negativa, o una bacteria gran positiva.

29. Uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 27 para uso según la reivindicación 27, en donde la enfermedad infecciosa es causada por una bacteria seleccionada del grupo que consiste en Pseudomonas, Escherichia, Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Serratia, Candida, Bacillus y Staphylococcus.

30. Uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 29 para uso según la reivindicación 29, en donde la enfermedad infecciosa es neumonía.

31. Uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 30 para uso según la reivindicación 30, en donde dicha neumonía es neumonía nosocomial.

32. Un AGP cíclico para uso en el tratamiento, alivio o prevención sustancial de una enfermedad infecciosa, enfermedad autoinmune o afección alérgica, en donde dicho AGP cíclico es N-[ (R) -3-dodecanoiloxitetradecanoil] (S) -2-pirrolidinilmetil-2-desoxi-4-O-fosfono-2-[ (R) -3-dodecanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[ (R) -3dodecanoiloxitetradecanoil]-β-D-glucopiranósido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o N-[ (R) -3decanoiloxitetradecanoil]- (S) -2-pirrolidinilmetil-2-desoxi-4-O-fosfono-2-[ (R) -3-decanoiloxitetradecanoilamino]-3-O