Derivados de quinolina y quinoxalina como inhibidores de cinasa.

Un compuesto de fórmula (I) o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

**Fórmula**

en donde

U representa -CF3, -CHF2 o -CH2F;

Q representa oxígeno, azufre, N-R4 o un enlace covalente;

Z representa un resto heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido que consiste en dos anillos aromáticos de seis miembros condensados, conteniendo el resto heteroarilo Z al menos un átomo de nitrógeno y estando enlazado al resto de la molécula mediante un átomo de carbono;

M representa arilo o heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes;

W representa C-R5 o N;

R1, R2 y R3 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), heterocicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-6), aril-alquilo(C1-6), heteroaril-alquilo(C1-6), hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquil(C1-6)-tio, alquil(C1-6)-sulfinilo, alquil(C1-6)-sulfonilo, amino, alquil(C1-6)- amino, dialquil(C1-6)-amino, alquil(C2-6)-carbonilamino, alcoxi(C2-6)-carbonilamino, alquil(C1-6)-sulfonilamino, formilo, alquil(C2-6)-carbonilo, carboxi, alcoxi(C2-6)-carbonilo, aminocarbonilo, alquil(C1-6)-aminocarbonilo, dialquil(C1-6)- aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil(C1-6)-aminosulfonilo o dialquil(C1-6)-aminosulfonilo;

R4 representa hidrógeno o alquilo C1-6; y

R5 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6.

Derivados de quinolina y quinoxalina como inhibidores de cinasa

La presente invención se refiere a una clase de derivados de quinolina y quinoxalina, y a su uso en terapia. Más particularmente, la presente invención proporciona derivados de quinolina y quinoxalina que comprenden una cadena lateral de etilo fluorada. Estos compuestos son inhibidores selectivos de enzimas fosfoinositida 3-cinasa (PI3K), y son por consiguiente de beneficio como agentes farmacéuticos, especialmente en el tratamiento de afecciones adversas inflamatorias, autoinmunes, cardiovasculares, neurodegenerativas, metabólicas, oncológicas, nociceptivas y oftálmicas.

La ruta de PI3K está implicada en una variedad de funciones fisiológicas y patológicas que se cree que son operativas en un intervalo de enfermedades humanas. Así, los PI3K proporcionan una señal crítica para la proliferación celular, supervivencia celular, tráfico a través de la membrana, transporte de glucosa, crecimiento de neuritas, rizado de membrana, producción de superóxido, reorganización de actina y quimiotaxis (véase S. Ward et al., Chemistry & Biology, 2003, 10, 207-213; y S.G. Ward & P. Finan, Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, 426-434); y se conocen por estar implicados en la patología del cáncer, y enfermedades metabólicas, inflamatorias y cardiovasculares (véase M.P. Wymann et al., Trends in Pharmacol. Sci., 2003, 24, 366-376). La sobrerregulación aberrante de la ruta de PI3K está implicada en una amplia variedad de cánceres humanos (véase S. Brader & S.A. Eccles, Tumorl, 2004, 90, 2-8).

Los compuestos según la presente invención, que son potentes y selectivos inhibidores de PI3K, son por lo tanto beneficiosos en el tratamiento y/o prevención de vahas enfermedades humanas. Estas incluyen trastornos autoinmunes e inflamatorios tales como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, asma, enfermedad inflamatoria del Intestino, psoriasis y rechazo al trasplante; trastornos cardiovasculares que incluyen trombosis, hipertrofia cardiaca, hipertensión y contractilidad irregular del corazón (por ejemplo, durante el fallo cardiaco); trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, Ictus, esclerosis lateral amiotrófica, lesión de la médula espinal, traumatismo de la cabeza y ataques; trastornos metabóllcos tales como obesidad y diabetes tipo 2; afecciones oncológicas que incluyen leucemia, glioblastoma, llnfoma, melanoma y cánceres humanos del hígado, hueso, piel, cerebro, páncreas, pulmón, mama, estómago, colon, recto, próstata, ovario y cuello del útero; dolor y trastornos nociceptivos; y trastornos oftálmicos que incluyen degeneración macular asociada con la edad (ARMD).

Además, los compuestos según la presente invención pueden ser beneficiosos como patrones farmacológicos para el uso en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos. Por tanto, los compuestos de esta invención pueden ser útiles como radioligandos en ensayos para detectar compuestos capaces de unirse a enzimas PI3K humanas.

Las solicitudes de patente internacional WO 2008/118454, WO 2008/118455 y WO 2008/118468 describen varias series de derivados de quinolina y quinoxalina que están relacionados estructuralmente con cada uno de los otros y se afirma que son útiles para inhibir la actividad biológica de PI3K5 humana y que son útiles en el tratamiento de afecciones y trastornos mediados por PI3K.

Las solicitudes de patente internacional WO 2009/081105, WO 2010/046639 y la solicitud en tramitación con la presente WO 2011/058108 (que reclama prioridad de las solicitudes de patente del Reino Unido 0919829.2 y 1012102.8), publicada el 19 de mayo de 2011, describen clases independientes de derivados de heteroarilo bicíclicos fusionados como inhibidores selectivos de enzimas PI3K que son de beneficio en el tratamiento de afecciones inflamatorias, autoinmunes, cardiovasculares, neurodegenerativas, metabólicas, oncológicas, nociceptivas y oftálmicas.

Nada de la técnica anterior disponible hasta la fecha, sin embargo, describe o sugiere la precisa clase estructural de derivados de quinolina y quinoxalina que comprenden una cadena lateral de etilo fluorado como la proporcionada por la presente invención.

Los compuestos de la presente invención son potentes y selectivos inhibidores de PI3K que tienen una afinidad de unión (IC50) por la ¡soforma PI3Ka y/o PI3Kp y/o PI3Ky y/o PI3K5 humana de 50 pM o menos, generalmente de 20 pM o menos, normalmente de 5 pM o menos, típicamente de 1 pM o menos, adecuadamente de 500 nM o menos, idealmente de 100 nM o menos, y preferiblemente de 20 nM o menos (el experto apreciará que una figura de IC50 menor denota un compuesto más activo). Los compuestos de la invención pueden poseer al menos una afinidad selectiva de 10 veces, típicamente al menos una afinidad selectiva de 20 veces, adecuadamente al menos una afinidad selectiva de 50 veces, e idealmente al menos una afinidad selectiva de 100 veces, por la ¡soforma PI3Kct y/o PI3Kp y/o PI3Ky y/o PI3K5 humana respecto a otras cinasas humanas.

Los compuestos de la invención poseen notables ventajas en términos de su alta potencia y selectividad, eficacia demostrable y propiedades farmacocinéticas valiosas (que incluyen aclaramiento y biodisponibilidad).

La presente invención proporciona un compuesto de fórmuia (i) o un /V-óxido dei mismo, o una sai o soivato farmacéuticamente aceptabie de! mismo:

P)

en donde

U representa -CF3, -CHF2 o -CH2F;

Q representa oxígeno, azufre, N-R** o un enlace covalente;

Z representa un resto heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido que consiste en dos anillos aromáticos de seis miembros condensados, conteniendo el resto heteroarilo Z a! menos un átomo de nitrógeno y estando entazado at resto de la molécula mediante un átomo de carbono;

M representa arilo o heteroarilo; cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionatmente sustituido por uno o más sustituyeles;

W representa C-R^ o N;

R\ R^ y R^ representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci^, trifluorometito, cicloalquil(C3-7)-alqu¡lo(Ci-6), heterocicloalqu¡l(C3-7)-alqu¡lo(Ci-6), aril-alquilo(Ci-6), heteroaril-alquilo(Ci-6), hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquil(Ci-6)-tio, alquil(Ci-6)-sulfin¡lo, alquil(Ci^)-sulfonilo, amino, alquil(Ci-6)- amino, dialquil(Ci-6)-amino, alquil(C2-6)-carbonilamino, alcoxi(C2-6)-carbonilamino, alquil(Ci-6)-su!fon¡!am¡no, formilo, alquil(C2-6)-carbonilo, carboxi, alcoxi(C2-6)-carbonilo, aminocarbonilo, alqu¡l(Ci-6)-am¡nocarbonilo, d¡a!quü(Ci.6)- aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil(Ci-6)-aminosulfon¡lo o dialquil(Ci-6)-am¡nosulfon¡lo;

R** representa hidrógeno o alquilo C1.6; y

R^ representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1.6 o alcoxi C1.6.

Donde se afirma que cualquiera de los grupos en los compuestos de fórmula (I) anteriores está opcionalmente sustituido, este grupo puede estar no sustituido o sustituido por uno o más sustituyeles. Típicamente, dichos grupos estarán no sustituidos o sustituidos por uno o dos sustituyeles.

Para el uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) serán sales farmacéuticamente aceptables. Otras sales pueden ser, sin embargo, útiles en la preparación de los compuestos de la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de esta invención incluyen sales de adición de ácidos que pueden formarse, por ejemplo, mezclando una disolución del compuesto de la invención con una disolución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido fosfórico. Además, donde los compuestos de la invención portan un resto ácido, por ejemplo, carboxi, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos adecuadas pueden incluir sales de meta! alcalino, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metal alcalinotérreo, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario.

La presente invención incluye en su aicance soivatos de los compuestos de fórmuia (!) anterior. Dichos soivatos pueden formarse con disolventes orgánicos comunes, por ejempio, disoiventes de hidrocarburo tai como benceno o tolueno; disoiventes clorados taies como doroformo o diclorometano; disolventes aicohóiicos ta! como metano!, etanol o isopropanol; disoiventes etéreos tal como éter dietílico... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmuja (!) o un N-óx¡do del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

(I)

en donde

U representa -CF3, -CHF2 o -CH2F;

Q representa oxígeno, azufre, N-R" o un enlace covalente;

Z representa un resto heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido que consiste en dos anillos aromáticos de seis miembros condensados, conteniendo el resto heteroarilo Z al menos un átomo de nitrógeno y estando enlazado al resto de la molécula mediante un átomo de carbono;

M representa arilo o heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyeles;

W representa C-R^ o N;

R\ y R^ representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci^, trifluorometilo, cicloalqu¡l(C3-7)-alquilo(Ci.6), heterocicloalquil(C3-7)-alqu¡lo(Ci.6), aril-alquilo(Ci-6), heteroaril-alquilo(Ci-6), hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquil(Ci-6)-tio, alquil(Ci-6)-sulfin¡lo, alquil(Ci-6)-sulfonilo, amino, alquil(Ci-6)- amino, dialquil(Ci-6)-am¡no, alquil(C2-6)-carbonilamino, alcoxi(C2-6)-carbonilam¡no, alquil(Ci-6)-sulfonilam¡no, formilo, alquil(C2-6)-carbonilo, carboxi, alcoxi(C2-6)-carbonilo, aminocarbonilo, alquil(Ci-6)-am¡nocarbon¡lo, dialquil(Ci-6)- aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil(Ci-6)-aminosulfon¡lo o dialquil(Ci-6)-am¡nosulfon¡lo;

R** representa hidrógeno o alquilo C1.6; y

R^ representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1.6 o alcoxi C1.6.

2. Un derivado de N-óxido de un compuesto de fórmula (I) definido en la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde U representa -CF3.

4. Un compuesto según la reivindicación 3, en donde el átomo de carbono al que están unidos directamente los restos -Q-Z y -CF3 está en la configuración (R).

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Q representa N-R".

6. Un compuesto según la reivindicación 5, en donde R" representa hidrógeno o metilo.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Z representa quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, pirido-pirimidinilo o pteridinilo, todos de cuyos grupos están enlazados al resto de la molécula mediante un átomo de carbono, y cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyeles seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, oxo, alcoxi Ci^, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquil(Ci^)-tio, alquil(Ci-6)-sulfin¡lo, alquil(Ci-6)-sulfonilo, amino, alquil(Ci-6)-amino, dialquil(Ci^)-amino, arilamino, alcoxi(Ci-6)-aril- alquil(Ci-6)-amino, alquil(C2-6)-carbonilam¡no, alcoxi(C2-6)-carbonilamino, alquil(Ci-6)-sulfonilam¡no, formilo, alquil(C2- 6)-carbonilo, cicloalquil(C3-6)-carbon¡lo, heterocicloalquil(C3-6)-carbonilo, alquil(Ci-6)-heterocicloalqu¡l(C3-6)-carbon¡lo, carboxi, alcoxi(C2-6)-carbonilo, aminocarbonilo, alquil(Ci-6)-aminocarbon¡lo, dialquil(Ci^)-am¡nocarbon¡lo, aminosulfonilo, alquil(Ci^)-aminosulfonilo y dialquil(Ci-6)-am¡nosulfon¡lo.

8. Un compuesto según la reivindicación 7, en donde Z representa pirido[3,2-d]-p¡rirn¡d¡n-4-¡lo.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde M representa fenilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, tetrazolilo o triazinilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquil(C1-6)-tio, alquil(C1-6)-sulfinilo, alquil(C1-6)- sulfonilo, amino, alquil(C1-6)-amino, dialquil(C1-6)-amino, alquil(C2-6)-carbonilamino, alcoxi(C2-6)-carbonilamino, alquil(C1-6)-sulfonilamino, formilo, alquil(C2-6)-carbonilo, carboxi, alcoxi(C2-6)-carbonilo, aminocarbonilo, alquil(C1-6)- aminocarbonilo, dialquil(C1-6)-aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil(C1-6)-aminosulfonilo, dialquil(C1-6)-aminosulfonilo, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-6, alquil(C1-6)-heterocicloalquilo(C3-6), arilo monocíclico y heteroarilo monocíclico.

10. Un compuesto según la reivindicación 9, en donde M representa fenilo, piridinilo o pirazinilo, cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6.

11. Un compuesto según la reivindicación 10, en donde M representa piridinilo.

12. Un compuesto según la reivindicación 10, en donde M representa metilpiridinilo.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde W representa C-R5.

14. Un compuesto según la reivindicación 13, en donde R5 representa hidrógeno.

15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R3 representa hidrógeno.

16. Un compuesto según la reivindicación 1, representado por la fórmula (IIA); o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde R1 y R2 son como se definieron en la reivindicación 1;

X representa N o CH;

R16 y R17 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, trifluorometilo, amino, alquil(C1- 6)-amino o dialquil(C1-6)-amino; y

R18 y R19 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, trifluorometilo o aminocarbonilo.

17. Un compuesto según la reivindicación 16, en donde R19 representa hidrógeno.

18. Un compuesto según la reivindicación 17, representado por la fórmula (HB), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

R

(HB)

en donde y son como se definieron en la reivindicación 1; y 5 X, R^, R^ y R^ son como se definieron en la reivindicación 16.

19. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, en donde X representa N.

20. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, en donde R^ representa hidrógeno.

21. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20, en donde R^ representa hidrógeno.

22. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 21, en donde R^ representa hidrógeno o

10 alquilo C1-6.

23. Un compuesto según la reivindicación 22, en donde R^ representa hidrógeno.

24. Un compuesto según la reivindicación 22, en donde R^ representa metilo.

25. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R^ representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1.6, trifluorometilo o alquil(Ci-6)-sulfonilo.

15 26. Un compuesto según la reivindicación 25, en donde R^ representa cloro.

27. Un compuesto según la reivindicación 25, en donde R^ representa trifluorometilo.

28. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R^ representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1.6.

29. Un compuesto según la reivindicación 28, en donde R^ representa hidrógeno.

20 30. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de los siguientes:

/V-{(R)-1-[8-c!oro-2-(p¡r¡d¡n-3-¡l)qu¡nol¡n-3-¡l]-2,2,2-tr¡fluoroet¡l}p¡r¡do[3,2-c(]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡na;

/V-{(/?)-1-[8-c!oro-2-(1-ox¡p¡rid¡n-3-i])qu¡nol¡n-3-¡l]-2,2,2-tr¡fluoroet¡l}pir¡do[3,2-d]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡na;

/V-[(/?)-1-(8-c!oro-2-fen¡lqu¡no!¡n-3-¡!)-2,2,2-trifluoroet¡l]p¡r¡do[3,2-d]p¡r¡m¡din-4-¡lam¡na;

/V-{(/?)-1-[8-cloro-2-(4-met¡lp¡r¡din-3-¡l)qu¡nol¡n-3-¡l]-2,2,2-tr¡fluoroet¡l}p¡r¡do[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡na;

25 /V-{(/?)-1-[8-cloro-2-(4-met¡l-1-ox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)qu¡nol¡n-3-¡l]-2,2,2-tr¡fluoroet¡l}-pir¡do[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡na;

/V-{(/?)-1-[8-cloro-2-(2-met¡lp¡r¡din-3-¡l)qu¡nol¡n-3-¡l]-2,2,2-tr¡fluoroet¡l}p¡r¡do[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡na; /V-{(R)-1-[8-c!oro-2-(2-met¡l-1-ox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)qu¡no!¡n-3-¡!]-2,2,2-tr¡fluoroet¡l}-p¡r¡do[3,2-d]p¡r¡m¡din-4-¡lam¡na; /V-{(/?)-1-[8-cloro-2-(5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)qu¡nol¡n-3-¡l]-2,2,2-tr¡fluoroetil}-p¡r¡do[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡na;

/V-{(R)-1-[8-cloro-2-(p¡raz¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-3-¡l]-2,2,2-tr¡fluoroet¡l}p¡r¡do[3,2-d]-p¡r¡mid¡n-4-¡lam¡na;

/V-{(R)-1-[8-cloro-2-(6-metox¡p¡raz¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-3-¡l]-2,2,2-tr¡fluoroet¡l}-p¡r¡do[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡na;

/V-{(R)-1-[8-cloro-2-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)qu¡nol¡n-3-¡l]-2,2,2-tr¡fluoroet¡l}-p¡r¡do[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;

/V-{(R)-1-[8-cloro-2-(6-met¡l-1-ox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)qu¡nol¡n-3-¡l]]-2,2,2-tr¡fluoroet¡l}-p¡r¡do[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;

/V-{(R)-1-[8-met¡l-2-(p¡r¡d¡n-3-¡l)qu¡nol¡n-3-¡l]-2,2,2-tr¡fluoroet¡l}p¡r¡do[3,2-d]-p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;

/V-{(R)-1-[8-met¡l-2-(1-ox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)qu¡nol¡n-3-¡l]-2,2,2-tr¡fluoroet¡l}p¡r¡do[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;

/V-{(/R)-1-[7-fluoro-8-met¡l-2-(p¡r¡d¡n-3-¡l)qu¡nol¡n-3-¡l]-2,2,2-tr¡fluoroet¡l}-p¡r¡do[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;

/V-{(/R)-1-[7-fluoro-8-met¡l-2-(1-ox¡p¡r¡d¡n-3-il)qu¡nol¡n-3-¡l]-2,2,2-tr¡fluoroet¡l-p¡r¡do[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;

/V-{(/R)-1-[7-fluoro-8-met¡l-2-(2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)qu¡nol¡n-3-¡l]-2,2,2-tr¡fluoroet¡l}p¡r¡do[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;

/V-{(/R)-1-[7-fluoro-8-met¡l-2-(2-met¡l-1-ox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)qu¡nol¡n-3-¡l]-2,2,2-trifluoroet¡l}p¡r¡do[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;

/V-{(/R)-1-[7-fluoro-8-met¡l-2-(5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)qu¡nol¡n-3-¡l]-2,2,2-tr¡fluoroet¡l}p¡r¡do[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;

/V-{(/R)-1-[7-fluoro-8-met¡l-2-(5-met¡l-1-ox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)qu¡nol¡n-3-¡l]-2,2,2-tr¡fluoroet¡l}p¡r¡do[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;

/V-{(/R)-1-[2-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-8-(tr¡fluoromet¡l)qu¡nol¡n-3-¡l]-2,2,2-tr¡fluoroet¡l}-p¡r¡do[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;

/V-{(/R)-1-[2-(1-ox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-8-(tr¡fluoromet¡l)qu¡nol¡n-3-¡l]-2,2,2-tr¡fluoroet¡l}-p¡r¡do[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;

/V-{(/R)-1-[2-(6-metilp¡r¡d¡n-3-¡l)-5,6,8-tr¡fluoroqu¡nol¡n-3-¡l]-2,2,2-tr¡fluoroet¡l}-p¡r¡do[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;

/V-{(R)-1-[2-(6-met¡l-1-ox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-5,6,8-tr¡fluoroqu¡nol¡n-3-¡l]-2,2,2-tr¡fluoroet¡l}p¡r¡do[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;

N-{(R)-1-[8-cloro-2-(p¡r¡d¡n-3-¡l)qu¡nol¡n-3-¡!]-2,2,2-tr¡fluoroet¡l}-A/-met¡l-p¡r¡do[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-ilam¡na;

/V-{(R)-1-[8-cloro-2-(piridin-3-il)qu¡nol¡n-3-il]-2,2,2-tr¡fluoroet¡l}-/\/-(1-ox¡pirido-[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)amina;

/V-{(R)-1-[8-cloro-2-(1-oxip¡r¡d¡n-3-¡l)quinolin-3-¡l]-2,2,2-trifluoroet¡l}-/\/-(1-oxi-pirido[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-il)amina;

/V-{(S)-1-[8-cloro-2-(pirid¡n-3-¡l)qu¡nolin-3-il]-2,2,2-tr¡fluoroet¡l}pir¡do[3,2-d]-pirimid¡n-4-¡lam¡na;

/V-{(S)-1-[8-cloro-2-(1-ox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)quinolin-3-¡l]-2,2,2-tr¡fluoroet¡l}pir¡do[3,2-d]-pir¡m¡d¡n-4-¡lam¡na;

/V-{(R)-1-[2-(piridin-3-il)qu¡nol¡n-3-il]-2,2,2-trifluoroetil}p¡r¡do[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-amina;

/V-{(f?)-1-[2-(1-ox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)qu¡nol¡n-3-¡l]-2,2,2-trifluoroetil}pirido[3,2-d]-pir¡m¡d¡n-4-am¡na;

/V-{(/R)-1-[8-cloro-2-(6-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)qu¡nol¡n-3-¡l]-2,2,2-tr¡fluoroet¡l}p¡r¡do[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡na;

/V-{(R)-1-[2-(2-met¡l-1-ox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-8-(tr¡fluoromet¡l)qu¡nol¡n-3-¡l]-2,2,2-tr¡fluoroet¡l}p¡r¡do[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;

/V-{(R)-1-[8-(metanosulfon¡l)-2-(2-met¡lp¡r¡din-3-¡l)qu¡nol¡n-3-¡l]-2,2,2-tr¡fluoroet¡l} p¡r¡do[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na;

/V-{(R)-1-[8-(metanosulfon¡l)-2-(2-met¡l-1-ox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)qu¡nol¡n-3-¡l]-2,2,2-tr¡fluoroet¡l}p¡r¡do[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-amina; y

A/-{(R)-1-[8-(metanosulfon¡l)-2-(p¡r¡din-3-¡l)qu¡nol¡n-3-¡l]-2,2,2-tr¡fluoroetil}-p¡r¡do[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na.

31. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato

farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.

32. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato

farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento y/o prevención de un trastorno para el que se

Indica la administración de un inhibidor de PI3K selectivo.

33. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o un N- óxldo del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

34. El uso de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de un trastorno para el que se indica la administración de un inhibidor de PI3K selectivo.

35. /V-{(R)-1-[8-Cloro-2-(1-oxipirldln-3-ll)quinolln-3-il]-2,2,2-trlfluoroetll}-pirido[3,2-d]pirimldln-4-llamlna según la

reivindicación 1.

36. /V-{(R)-1-[8-Cloro-2-(1-oxipiridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil}-pìrìdo[3,2-d]pìrìmidin-4-ilamina según la

reivindicación 1, para usar en el tratamiento y/o prevención de una afección inflamatoria, autoinmune,

5 cardiovascular, neurodegenerativa, metabòlica, oncológica, nociceptiva u oftálmica.

37. Una composición farmacéutica según la reivindicación 33, que comprende /V-{(f?)-1-[8-cloro-2-(1-oxip¡r¡d¡n-3- il)quinolin-3-il]-2,2,2-trif)uoroetil}pirido[3,2-cf]pirimidin-4-ilamina en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

38. El uso de A/-{(R)-1-[8-cloro-2-(1-oxipiridin-3-il)quinolin-3-il]-2,2,2-trifluoroetil}pirido[3,2-d]piumidin-4-ilamina para la 10 fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una afección inflamatoria, autoinmune,

cardiovascular, neurodegenerativa, metabòlica, oncológica, nociceptiva u oftálmica.