Derivados de la acadesina, productos y composiciones que los comprenden, sus utilizaciones terapéuticas y sus procedimientos de síntesis.

Compuestos de fórmula general:**Fórmula**

en la que:

- R1 se selecciona de entre

· un grupo pentosa cíclica en forma furánica con los grupos OH libres o eventualmente sustituidos con uno o varios grupos mono-,

bi- o trifosfato, acetilo, isopropilideno, benzoilo o paratoluoilo,

· un grupo hexosa en forma piránica con los grupos OH libres o eventualmente sustituidos con uno o varios grupos mono-, bi- o trifosfato o acetilo,

· un grupo naftilo, eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo o amino sustituidos que presentan de 1 a 4 átomos de carbono,

· un grupo bencilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo o amino sustituidos que presentan de 1 a 4 átomos de carbono,

· unos grupos fenilos, bifenilos, heteroarilos;

- R2 se selecciona de entre

· un grupo amida -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CON(Me)2, -CON(Et)2,

· un grupo ácido o éster -CO2H, CO2Me, CO2Et, un grupo ciano o

amidina -CN, -C(NH2)NH, -C(NHMe)NH, -C(NHEt)NH,

· un grupo fenilo eventualmente sustituido por un halógeno seleccionado de entre CI, Br, I et F,

· un grupo tiofeno,

· una cadena carbonada lineal o ramificada que presenta de 3 a 10 átomos de carbono, o

· un grupo metoxinaftaleno; y

- R3 se selecciona de entre:

· un grupo halógeno,

· un grupo furano o -CO-furano,

· un grupo tiofeno o -CO-tiofeno o -C≡C-tiofeno,

· un grupo toluoilo,

· un grupo acetileno,

· un grupo -CO-(CH2)n-CH3, con n comprendido entre 2 y 9,

· un grupo fenilo o -C≡C-fenilo, eventualmente sustituido con un halógeno,

· un grupo -C≡C-CO2Me, -C≡C-CO2Et, -C≡C-CONH2,

· un grupo -C≡C-(CH2)6CH3, o

· un grupo -C≥C-2-metoxinaftaleno;

sus racémicos, enantiómeros, diaestereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables, para su utilización como medicamento.

Derivados de la acadesina, productos y composiciones que los comprenden, sus utilizaciones terapéuticas y sus procedimientos de síntesis.

La invención se refiere a derivados de la acadesina, denominada también AICAR por 5-aminoimidazol-4- carboxamida-1-P-D-ribofuranósido, en el campo de la química del medicamento. Más particularmente, la invención se refiere a unos derivados de la acadesina para el tratamiento de los cánceres. Más particularmente aún, la invención se refiere a unos derivados de la acadesina para el tratamiento de las hemopatías mieloides tales como, en particular, la leucemia mieloide crónica (LMC).

Las hemopatías malignas mieloides se caracterizan por unas alteraciones de las propiedades de supervivencia, de proliferación o de diferenciación de las células de las líneas mieloides. Están provocadas por unas anomalías genéticas generalmente adquiridas que afectan las células madre hematopoyéticas o las progenitoras (células madre diferenciadas o "comprometidas") que participan en una vía particular de diferenciación. Estas hemopatías agrupan las leucemias agudas mieloblásticas (LAM), los síndromes mielodisplásicos (SMD) y los síndromes mieloproliferativos (SMP). La leucemia mieloide crónica (LMC) es un síndrome mileoproliferativo (SMP) maligno relacionado con una anomalía de las células madre leucémicas que conducen a una producción incrementada de granulocitos en todas las etapas de diferenciación. Está causada por un defecto citogenético adquirido que resulta de la translocación recíproca de material genético entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22, la translocación (t9; 22) (q34-q11) o cromosoma Philadelphia. La consecuencia molecular de esta reorganización es la producción de una proteína quimérica p210BCR-ABL en más del 95% de los pacientes que padecen leucemia mieloide crónica (LMC).

La BCR-ABL es una tirosina cinasa activada de manera constitutiva que explica la insensibilidad de las células madre de pacientes a la apoptosis espontánea o inducida. Estas características han hecho de BCR-ABL una diana farmacológica preferida para una intervención terapéutica en la leucemia mieloide crónica (LMC).

Se han registrado progresos innegables estos últimos años en el tratamiento de los cánceres. Los tratamientos son más precoces y los métodos de atención se han beneficiado de la aportación de nuevos productos farmacéuticos que son muy eficaces contra los tumores. Durante algunos años, el trasplante de médula y sobretodo la aparición de terapias dirigidas han permitido un mejor tratamiento de los pacientes. En efecto, uno de los avances significativos estos últimos años es la llegada al mercado de mesilato de imatinib (Glivec^).

El Glivec^, formalmente mesilato de imatinib (IM), un inhibidor farmacológico de BCR-ABL, de c-KIT y del receptor del PDGF es por lo tanto, desde hace una decena de años, el tratamiento de referencia de la leucemia mieloide crónica (LMC). Es, actualmente, el prototipo de los inhibidores de tirosina cinasa (ITK) utilizados en terapia anticancerosa. Sin embargo, un porcentaje significativo de los pacientes han desarrollado resistencias a este compuesto y esta proporción aumenta significativamente en fases aceleradas y agudas de la enfermedad. Los mecanismos subyacentes a estas resistencias son variados e incluyen unas mutaciones puntuales en el sitio de unión de ATP de BCR-ABL, incluyendo la mutación T315I, que genera unas resistencias múltiples y plantea un verdadero problema terapéutico, unas amplificaciones raras de BCR-ABL, unas alteraciones de las vías de señalización situadas por debajo de esta cinasa , como la activación de las SRC cinasas.

El Glivec^ permite actualmente mejorar el pronóstico de la enfermedad y obtener unas remisiones completas en aproximadamente el 95% de los casos. La quimioterapia por Imatinib ha sustituido así progresivamente el trasplante como tratamiento de primera instancia, las indicaciones de trasplante se reservaron entonces para los pacientes en los que el imatinib ha fracasado.

Sin embargo, ya que algunos pacientes no responden a este tratamiento o desarrollan una resistencia, particularmente cuando la enfermedad está en fase de transformación aguda, se evaluaron unas estrategias alternativas a la inhibición de BCR-ABL y que están destinadas a bloquear diferentes vías de señalización corriente abajo, incluyendo la inhibición de las SRC cinasas. Estas estrategias se mostraron eficaces y se evaluaron unos productos de sustitución, como el nilotinib, desarrollado por la compañía Novartis^, o el dasatinib (Sprycel^), desarrollado por la compañía Brystol-Meyers Squibb^. El Sprycer" es actualmente prescrito a los pacientes resistentes al Glivec^.

Sin embargo, algunos pacientes, en particular aquellos portadores de la mutación T315I en el sitio de unión de ATP de p210BCR-ABL, son refractarios a la casi totalidad de los inhibidores de tirosina cinasa (ITK), utilizados en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC). Existe por lo tanto una verdadera necesidad de estrategias terapéuticas alternativas, en particular, para todos los pacientes que presentan la mutación T315I o unas resistencias bajo BCR-ABL.

La acadesina o 5-aminolmidazol-carboxamida ribósido (AICAR) es un nucleósido dotado de un gran número de efectos metabólicos, se describe en particular como un activador de la proteína cinasa AMP-activada (AMPK). Este principio activo está actualmente en ensayo clínico de fase III para la reducción de los riesgos de complicaciones

cardio o cerebrovasculares durante una cirugía de puenteo coronario. Por otro lado, un estudio reciente muestra que este compuesto induce la apoptosis de células B de leucemia llnfocltarla crónica (Campás ef a/., 2003), hemopatía para la cual está en estudio de fase l/ll.

Existe por lo tanto actualmente la necesidad de desarrollar nuevos compuestos que propongan una alternativa a los productos existentes o en desarrollo, con el fin de permitir en particular el tratamiento de pacientes resistentes a las terapias existentes, en particular a los pacientes resistentes a los tratamientos de tipo Inhibidores de Tirosina clnasa (ITK). Existe asimismo la necesidad de desarrollar nuevos compuestos que permitan responder al problema del agotamiento terapéutico. El agotamiento terapéutico o taquifilaxia designa la disminución del efecto terapéutico después de un periodo de utilización de los medicamentos. Además, existe también la necesidad de desarrollar unos compuestos que tengan unos mecanismos de acción diferentes que permitan el tratamiento de la leucemia mieloide crónica y, de manera más general, el tratamiento de ciertos cánceres. Finalmente, existe actualmente la necesidad de desarrollar nuevos compuestos que presenten una citotoxicidad inferior a los compuestos actualmente disponibles.

La solución al problema planteado tiene por objeto unos compuestos de la fórmula general:

en la que:

- Ri se selecciona de entre

* un grupo pentosa cíclica en forma furánlca con los grupos OH libres o eventualmente sustituidos con uno o varios grupos mono-, b¡- o trifosfato (o unos profármacos de estos), acetllo, ¡sopropllldeno, benzollo o paratoluollo,

* un grupo hexosa en forma piránlca con los grupos OH libres o eventualmente sustituidos con uno o varios grupos mono-, b¡- o trifosfato (o unos profármacos de estos) o acetllo,

* un grupo naftllo, eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo o aminas sustituidas que tienen de 1 a 4 átomos de carbono,

* un grupo bencllo eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo o amina sustituidos que tienen de 1 a 4 átomos de carbono,

* unos grupos fenllo, blfenllo, heteroarllo;

- R2 se selecciona de entre

un grupo amida -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CON(Me)2, -CON(Et)2,

* un grupo ácido o éster -CO2H, C02Me, C02Et, un grupo ciano o amldlna -CN, -C(NH2)NH, - C(NHMe)NH, -C(NHEt)NH,

* un grupo fenllo eventualmente sustituido por un halógeno seleccionado de entre CI, Br, I et F,

* un grupo tlofeno,

* una cadena carbonada lineal o ramificado que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, o

* un grupo metoxlnaftaleno; y

- R3 se selecciona de entre:

* un grupo halógeno,

* un grupo furano o -CO-furano,

* un grupo tlofeno o -CO-tlofeno o -CEC-tlofeno,

* un grupo toluoilo,

* un grupo acetileno,

* un grupo -CO-(CH2)n-CH3, con n comprendido entre 2 y 9,

* un grupo fenilo o -CEC-fenilo, eventualmente sustituido con un halógeno,

* un grupo -CEC-C02Me, -CEC-CCbEt, -CEC-CONH2,

* un grupo -CEC-(CH2)6CH3, o

* un grupo -C=C-2-metoxinaftaleno;

sus... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fórmula general:

en la que:

- Ri se selecciona de entre

* un grupo pentosa cíclica en forma furánica con los grupos OH libres o eventualmente sustituidos con uno o varios grupos mono-, b¡- o trifosfato, acetllo, ¡sopropilideno, benzoilo o paratoluollo,

* un grupo hexosa en forma piránica con los grupos OH libres o eventualmente sustituidos con uno o varios grupos mono-, b¡- o trifosfato o acetllo,

* un grupo naftilo, eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo o amino sustituidos que presentan de 1 a 4 átomos de carbono,

* un grupo bencilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo o amino sustituidos que presentan de 1 a 4 átomos de carbono,

* unos grupos fenilos, bifenilos, heteroarilos;

- R2 se selecciona de entre

un grupo amida -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CON(Me)2, -CON(Et)2,

* un grupo ácido o áster -CO2H, C02Me, C02Et, un grupo ciano o amidina -CN, -C(NH2)NH, -C(NHMe)NH, -C(NHEt)NH,

* un grupo fenllo eventualmente sustituido por un halógeno seleccionado de entre CI, Br, I et F,

* un grupo tlofeno,

* una cadena carbonada lineal o ramificada que presenta de 3 a 10 átomos de carbono, o

* un grupo metoxinaftaleno; y

- R3 se selecciona de entre:

* un grupo halógeno,

* un grupo furano o -CO-furano,

* un grupo tiofeno o -CO-tiofeno o -CEC-tiofeno,

* un grupo toluoilo,

* un grupo acetileno,

* un grupo -CO-(CH2)n-CH3, con n comprendido entre 2 y 9,

* un grupo fenilo o -CEC-fenllo, eventualmente sustituido con un halógeno,

* un grupo -C=C-C02Me, -CEC-CChEt, -CEC-CONH2,

* un grupo -CEC-(CH2)eCH3, o

* un grupo -C=C-2-metoxinaftaleno;

sus racémicos, enantiómeros, diaestereoisómeros y sus mezclas, sus tautómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables, para su utilización como medicamento.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que:

- Ri se selecciona de entre

b-D-ribosa

tri-O-acetil-b-D-ribosa

b-D-glucosa

tetra-O-acetil-b-D-glucosa

b-L-Ribosa

BzO

A

A

BzO OR?

fr/-O-benzoil-b-L-Ribosa Bz = benzoilo = Ph-CO

2',3'-isopropiliden-b-D-ribosa

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

HCf*

2'-desoxi-a o b-D-ribosa

3',5'-d¡-O-tolou¡l-2'-desox¡-a o b-D-ribosa Tol = 4-Me-Ph-CO

4-metilbencilo

- R2 se selecciona de entre -CONH2, -CO2Me, -CO2Et, fenilo, tiofeno, -(CH2)6CH3, p-fluoro-fenilo o el 2- metoxinaftaleno; y

- R3 se selecciona de entre I, CI, furano, CO-furano, CO-tiofeno, acetileno, CO-(CH2)5-CH3, toluoilo, -CEC- CO2Et, tiofeno, fenilo, -CEC-fenilo, -CEC-tiofeno, -CEC-(CH2)6CH3, -CEC-(p-fluoro-fenil), o -CEC-2- metoxinaftaleno.

3. Compuestos según la reivindicación 2, en los que Ri es

HO <3H

b-D-ribosa

o

AcO OAc tri-O-acetil-ß-D-ribosa

5 o

10 o

o

o

o

AcO

fefra-O-acetil-ß-D-glucosa

fr/-O-benzoil-ß-L-Ribosa Bz = benzoilo = Ph-CO

2',3'-isopropiliden-ß-D-ribosa

3',5'-di-O-tolouil-2'-desoxi-a o ß-D-ribosa 30 Tol = 4-Me-Ph-CO

o

4-metilbencilo

o

y

- cuando R1 es un grupo p-D-ribosa, entonces:

- R2= CONH2 y R3 = I, CI, CO-Furano, CO-t¡ofeno, toluoilo o acetileno; o

- R2 = CO2Me y R3 = I, furano o acetileno; o

- R2 = fenilo y R3 = I;

- cuando R1 es un grupo tri-O-acetil- p-D-ribosa, entonces:

- R2= CO2Et y R3 = CI, CO-(CH2)s-CH3, CO-furano, toluoilo, -CEC-CO2Et, tiofeno o fenilo; o

- R2= fenilo y R3 = -CEC-fenilo; o

- R2 = tiofeno y R3 = -C=C-tiofeno; o

- R2 = (CH2)eCHs y R3 = -CEC-(CH2)eCHs; o

- R2 = p-fluoro-fenilo y R3 = -CEC-p-fluoro-fenilo; o

- R2 = 2-metoxinaftaleno y

- R3 = -C=C-2-metoxinaftaleno;

- cuando R1 es un grupo tetra-O-acetil-p-D-glucosa, entonces R2= CO2Et y R3 = I o -CEC-CO2Et;

- cuando R1 es un grupo tri-O-benzoil-p-L-Ribosa, entonces R2= CO2Et y R3= -CEC-CO2Et;

- cuando R1 es un grupo 2',3-isopropiliden-p-D-ribosa, entonces R2 = CO2Et y R3= -CEC-CO2Et o tiofeno;

- cuando R1 = 5'-O-acet¡l-2',3'-¡soprop¡l¡den-p-D-r¡bosa, entonces R2 = CO2Et y R3= -CEC-CO2Et o tiofeno;

- cuando R1 es un grupo 3',5'-d¡-O-tolou¡l-2'-desox¡-p-D-r¡bosa, entonces R2= CO2Et y R3= -CEC-CO2Et;

- cuando R1 es un grupo 4-metilbencilo, entonces:

- R2= CO2Et y R3 = -CEC-CO2Et; o

- R2= fenilo y R3 = -CEC-fenilo;

- cuando R1 es un grupo 2-naftil (naftalen-2-ilmetil), entonces:

- R2= CO2Et y R3 = I; o

- R2= CO2Et y R3 = -CEC-CO2Et; o

- R2= Fenilo y R3 = -CEC-fenilo.

4. Compuestos según la reivindicación 3, en los que R1 es

HO OH

b-D-ribosa

o

o

4-met¡lbenc¡lo

2-naft¡l(naftalen-2-¡lmet¡lo)

- cuando R1 es un grupo p-D-ribosa, entonces:

- R2 = CONH2 y R3 = Cl, CO-furano, CO-t¡ofeno o toluoilo; o

- R2= C02Me y R3 = I o acetileno; o

- R2 = fenilo y R3 = I;

- cuando R1 es un grupo tri-O-acetil- p-D-ribosa, entonces:

- R2= C02Et y R3 = CO-(CH2)s-CH3, CO-furano, toluoilo, -CEC-C02Et, tiofeno o fenilo; o

- R2= fenilo y R3 = -CEC-fenilo; o

- R2 = tiofeno y R3 = -CEC-tiofeno; o

- R2 = (CH2)eCH3 y R3 = -CEC-(CH2)eCH3; o

- R2 = p-fluoro-fenilo y R3 = -CEC-p-fiuoro-fenilo; o

- R2 = 2-metoxinaftaleno, y

- R3 = -CEC-2-metoxinaftaleno;

- cuando R1 es un grupo 4-metllbencllo, entonces:

- R2= C02Et y R3 = -CEC-C02Et; o

- R2= fenilo y R3 = -CEC-fenilo;

- cuando R1 es un grupo 2-naftllo (naftalen-2-ll-metllo), entonces:

- R2=C02EtyR3 = l;o

- R2= C02Et y R3 = -CEC-C02Et; o

- R2= fenilo y R3 = -CEC-fenilo.

5. Compuestos según la reivindicación 4, siendo dichos compuestos seleccionados de entre:

- í-(4-etoxlcarbon¡l-5-yodo-[1,2,3]-tr¡azol-1-¡l)-2',3',5'-tr¡-0-acetll-p-D-r¡bofuranosa;

- í-(4-carbamoll-5-yodo-[1,2,3]-trlazol-1-¡l)-p-D-r¡bofuranosa;

- í-(4-metoxlcarbon¡l-5-et¡n¡l-[1,2,3]-tr¡azol-1-ll)-p-D-r¡bofuranosa;

- 1-(naftll-2-metll)-4-etox¡carbon¡l-5-yodo-1,2,3-tr¡azol;

- 1-(naftll-2-met¡l)-4-etox¡carbon¡l-5-et¡lproplolato-1,2,3-tr¡azol;

- 1'-(4-etoxlcarbon¡l-5-et¡lprop¡olato-[1,2,3]-tr¡azol-1-¡l)-2',3',5'-tr¡-0-acet¡l-p-D-r¡bofuranosa;

- 1'-(4-etoxlcarbon¡l-5-(2-t¡en¡l)-[1,2,3]-tr¡azol-1-¡l)-2',3',5'-tr¡-0-acet¡l-p-D-r¡bofuranosa;

- 1'-(4-etoxlcarbon¡l-5-fen¡l-[1,2,3]-tr¡azol-1-¡l)-2',3',5'-tr¡-0-acet¡l-p-D-rlbofuranosa;

- 1-(4-metllbenc¡l)-4-etox¡carbon¡l-5-et¡lproplolato-1,2,3-tr¡azol;

- 1'-(4-heptll-5-(non-1-¡n-1-¡l)-[1,2,3]-tr¡azol-1-¡l)-2',3',5'-tr¡-0-acet¡l-p-D-rlbofuranosa;

- 1'-(4-etoxlcarbon¡l-5-et¡lprop¡olato-[1,2,3]-tr¡azol-1-¡l)-2',3',5'-tr¡-0-benzo¡l-p-L-r¡bofuranosa;

- 2'-desox¡-1'-(4-etoxlcarbon¡l-5-et¡lprop¡olato-[1,2,3]-tr¡azol-1-¡l)-3',5'-d¡-0-(p-toluo¡l)-a-D-r¡bofuranosa;

- í-(4-etoxlcarbon¡l-5-et¡lprop¡olato-[1,2,3]-tr¡azol-1-¡l)-2',3',4',6'-tetra-0-acet¡l-p-D-glucoplranosa;

- í-(4-etox¡carbonll-5-et¡lprop¡olato-[1,2,3]-tr¡azol-1-¡l)-2',3'-0-¡soprop¡l¡den-p-D-r¡bofuranosa;

- í-(4-etox¡carbon¡l-5-etllprop¡olato-[1,2,3]-tr¡azol-1-¡l)-2',3'-0-¡soprop¡l¡den-5'-0-acet¡l-p-D-r¡bofuranosa;

- í-(4-etox¡carbonll-5-(2-t¡en¡l)-[1,2,3]-tr¡azol-1-¡l)-2',3'-0-¡soprop¡l¡den-p-D-r¡bofuranosa; y

- í-(4-etox¡carbon¡l-5-(2-tlen¡l)-[1,2,3]-tr¡azol-1-¡l)-2',3'-0*-¡soprop¡l¡den-5'-0-acet¡l-p-D-r¡bofuranosa.

6. Compuestos según la reivindicación 5, siendo dichos compuestos seleccionados de entre:

- 1'-(4-etoxlcarbon¡l-5-(2-t¡en¡l)-[1,2,3]-tr¡azol-1-¡l)-2',3',5'-tr¡-0-acet¡l-p-D-r¡bofuranosa;

- 1'-(4-etoxlcarbon¡l-5-et¡lprop¡olato-[1,2,3]-tr¡azol-1-¡l)-2',3',5'-tr¡-0-acet¡l-p-D-r¡bofuranosa;

- 1'-(4-etox¡carbonil-5-et¡lprop¡olato-[1,2,3]-tr¡azol-1-¡l)-2',3'-0-¡soprop¡l¡den-)3-D-r¡bofuranosa;

- 1'-(4-etox¡carbon¡l-5-etilprop¡olato-[1,2,3]-tr¡azol-1-¡l)-2',3'-0-¡soprop¡l¡den-5'-0-acet¡l-)3-D-r¡bofuranosa; y

- 1-(4-met¡lbenc¡l)-4-etox¡carbon¡l-5-et¡lprop¡olato-1,2,3-tr¡azol.

7. Compuestos según la reivindicación 5, siendo dichos compuestos seleccionados de entre;

- 1'-(4-etox¡carbon¡l-5-(2-t¡en¡l)-[1,2,3]-tr¡azol-1-¡l)-2',3',5'-tri-0-acet¡l-p-D-r¡bofuranosa;

- 1 '-(4-etoxicarbonil-5-fenil-[1,2,3]-triazol-1-¡l)-2',3',5'-tri-0-acetil-p-D-r¡bofuranosa;

- 1-(4-met¡lbenc¡l)-4-etox¡carbon¡l-5-etilprop¡olato-1,2,3-tr¡azol;

- 1'-(4-etox¡carbon¡l-5-et¡lpropiolato-[1,2,3]-tr¡azol-1-¡l)-2',3',4',6'-tetra-0-acet¡l-p-D-glucop¡ranosa; y

- 1'-(4-etox¡carbon¡l-5-(2-t¡en¡l)-[1,2,3]-triazol-1-¡l)-2',3'-0-¡soprop¡l¡den-p-D-r¡bofuranosa.

8. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 7, para su utilización en el tratamiento de las enfermedades metabólicas.

9. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 7, para su utilización en el tratamiento del cáncer.

10. Compuestos según la reivindicación 9, para su utilización en el tratamiento de los tumores sólidos.

11. Compuestos según la reivindicación 9, para su utilización en el tratamiento de las hemopatías malignas.

12. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 7, para su utilización en el tratamiento de la leucemia

mieloide crónica (LMC).

13. Compuestos según la reivindicación 9, para su utilización en el tratamiento de los cánceres resistentes a los inhibidores detirosina cinasas.

14. Compuestos según la reivindicación 12, para su utilización en el tratamiento de las leucemias mieloides crónicas (LMC) resistentes a los inhibidores de tirosina cinasas.

15. Producto farmacéutico que contiene un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 7 y por lo menos un segundo principio activo como producto de combinación para una administración simultánea, separada o escalonada en el tiempo, para su utilización en el tratamiento del cáncer.

16. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 7 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.