Derivados de glicina N-sustituida: inhibidores de hidoxilasas.

Un compuesto que es N-[(5-hidroxi-6-(1-metiletil)-3-oxo-2-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}-2,

3-dihidro-4-piridazinil)- carbonil]glicina, de fórmula (Ia)**Fórmula**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Derivados de glicina N-sustituida: inhibidores de hidoxilasas Campo de la invención

Esta invención se refiere a un derivado de glicina N-sustituida heteroaromático que es un inhibidor de prolil- hidroxilasas del factor inducible por hipoxia (en lo sucesivo abreviadamente HIF por sus siglas en inglés Hypoxia Inducible Factor) y por lo tanto se utiliza en el tratamiento de enfermedades que se benefician de la inhibición de esta enzima, siendo un ejemplo la anemia.

Antecedentes de la invención

La anemia se produce cuando hay una disminución o anomalía en los glóbulos sanguíneos, lo que conduce a niveles reducidos de oxígeno en la sangre. La anemia se produce con frecuencia en pacientes con cáncer, particularmente los que reciben quimioterapia. La anemia se observa con frecuente en los ancianos, los pacientes con enfermedad renal y en una amplia variedad de estados asociados a enfermedades crónicas.

Frecuentemente, la causa de la anemia es la producción reducida de eritropoyetina (Epo) lo que da como resultado la prevención de la eritropoyesis (maduración de los eritrocitos). La producción de Epo se puede aumentar por inhibición de las prolil-hidroxilasas que regulan el factor inducible por hipoxia (HIF).

Una estrategia para aumentarla producción de eritropoyetina (Epo) es estabilizar y por tanto aumentarla actividad transcripcional del HIF. Las subunidades HIF-alfa (HIF-1 alfa, HIF-2 alfa y HIF-3 alfa) son degradadas rápidamente por el proteosoma en condiciones normóxicas por hidroxilación de residuos de prolina por las prolil-hidroxilasas (EGLN1, 2, 3). La hidroxilación de la prolina permite la interacción con la proteína de von Hippel Lindau (VHL), un componente de una ubiquitina-ligasa E3. Esto conduce a la ubiquitinación del HIF-alfa y su posterior degradación. Bajo condiciones hipóxicas, se suprime la actividad inhibidora de las prolil-hidroxilasas, por tanto se estabilizan las subunidades HIF-alfa y se transcriben los genes sensibles al HIF, incluyendo el de la Epo. Por lo tanto, la inhibición de las prolil-hidroxilasas da como resultado niveles crecientes de HIF-alfa y por lo tanto mayor producción de Epo.

Los compuestos de esta invención proporcionan un medio para inhibir estas hidroxilasas, aumentar la producción de Epo y tratar de este modo la anemia. La isquemia, el ictus y la citoprotección también pueden beneficiarse por la administración de estos compuestos.

Sumario de la invención

Se describen compuestos de fórmula (I):

en donde:

R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -NR5R6, alquilo de C1-C1, alquenilo de C2-C1, alquinilo de C2- C1, cicloalquilo de C3-C8, alquil de Ci-Ci-cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de Cs-Cs, alquil de C1-C1- cicloalquenilo de Cs-Cs, heterocicloalquilo de C3-C8, alquil de Ci.Cio-heterocicloalquilo de C3-C8, arilo, alquil de C1- Cio-arilo, heteroarilo y alquil de Ci-Ci-heteroarilo;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, COOR9, CONR7R8, -NRSR6, alquilo de C1-C1, alquenilo de C2-C1, alquinilo de C2-C1, cicloalquilo de C3-C8, alquil de Ci-Cio-cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de Cs-Cs, alquil de Ci-Cio-cicloalquenilo de Cs-Cs, heterocicloalquilo de C3-C8, alquil de Ci-Cio-heterocicloalquilo de C3-C8, arilo, alquil de C1-C1 -arilo, heteroarilo y alquil de Ci-Cio-heteroarilo;

R2 es -NR7R8 o -OR9;

R3 es H o alquilo de C1-C4;

R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C1, cicloalquilo de C3-C8, alquil de Ci-Ci-cicloalquilo de C3-C8, heterocicloalquilo de C3-C8, alquil de C1-C1- heterocicloalquilo de C3-C8, arilo, alquil de Ci-Cio-arilo, heteroarilo, alquil de Ci-Cio-heteroarilo, -CO(alquilo de C1- C4), -CO(cicloalquilo de C3-C6), -CO(heterocicloalquilo de C3-Cs), -CO(arilo), -CO(heteroarilo) y -S2(alquilo de C1- C4); o R5 y R6 considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 5 o 6 o

7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado del grupo que consisten en oxígeno, nitrógeno y azufre;

R7 y R8 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C1, alquenilo de C2-C1, alquinilo de C2-C1, cicloalquilo de C3-C8, heterocicloalquilo de C3-C8, arilo y heteroarilo;

R9 es H o un catión, o alquilo de C1-C1 que no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; y

en donde cualquier átomo de carbono o heteroátomo de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 no está sustituido o, cuando sea posible, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, arilo, heteroarilo, halógeno, -OR1, -NR5R6, ciano, nitro, -C()R1, -C()R1 , -SRlb, - S()R1°, -S()2R1°, -NR5R8, -CONRsR6, -N(Rs)C()R1, -N(R5)C()R1°, -C()NRsR6, -N(R5)C()NR5R6, - S2NR5R6, -N(R5)SC>2R1, alquenilo de C1-C1, alquinilo de C1-C1, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, arilo y heteroarilo; en donde R5 y R6 son como se han definido anteriormente y R1 es hidrógeno, alquilo de C1-C1, alquenilo de C2-C1, alquinilo de C2-C1, -CO(alquilo de C1-C4), -CO(arilo), -CO(heteroarilo), -CO(cicloalquilo de C3- C6), -CO(heterocicloalquilo de C3-C6), -S2(alquilo de C1-C4), cicloalquilo de C3-C8, heterocicloalquilo de C3-C8, arilo de C6-C14, alquil de Ci-Cio-arilo, heteroarilo o alquil de Ci-Cio-heteroarilo;

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

En un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto que es /V-[(5-hidroxi-6-(1-metiletil)-3- oxo-2-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}-2,3-dihidro-4-piridazinil)carbonil]glicina, de fórmula (la)

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (la), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en terapia de mamíferos, por ejemplo, el tratamiento de la anemia. Un ejemplo de esta propuesta terapéutica es la de un método para el tratamiento de la anemia aumentando la producción de eritropoyetina (Epo) mediante la inhibición de prolil-hidroxilasas del HIF que comprende administrar un compuesto de fórmula (la) a un paciente que lo necesite, solo o mezclado con un excipiente farmacéuticamente aceptable, en una cantidad suficiente para aumentar la producción de Epo.

En un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (la), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

En un cuarto aspecto, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (la), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de la anemia.

Descripción detallada de la invención

Para evitar dudas, salvo indicación contraria, el término "sustituido" significa sustituido con uno o más grupos definidos. En el caso en el que los grupos se puedan seleccionar entre varios grupos alternativos, los grupos seleccionados pueden ser ¡guales o diferentes.

El término "independientemente" significa que cuando se selecciona más de un sustituyente entre varios sustituyentes posibles, los sustituyentes pueden ser ¡guales o diferentes.

Una "cantidad eficaz" significa la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que está siendo buscada, por ejemplo, por un investigador o médico. Además, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa cualquier cantidad que, en comparación con un sujeto correspondiente que no ha recibido dicha cantidad, da como resultado la mejora del tratamiento, la curación, la prevención o la mejora de una enfermedad, trastorno o efecto secundario, o una disminución del avance de una enfermedad o trastorno. El término también incluye dentro de su alcance cantidades eficaces para mejorar la función fisiológica normal.

Como se utiliza en la presente memoria, el término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que tiene el número especificado de átomos de carbono, así por ejemplo, tal como se utiliza en la

presente memoria, los términos "alquilo de C1-C4" y "alquilo de C1-C1" se refieren a un grupo alquilo que tiene al menos 1 y hasta 4 o 1 átomos de carbono, respectivamente. Ejemplos de dichos grupos alquilo de cadena lineal o ramificada incluyen, aunque sin limitación, metilo, etilo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es /V-[(5-hidrox¡-6-(1-metiletil)-3-oxo-2-{[2-(trifluoromet¡l)fenil]met¡l}-2,3-dih¡dro-4-p¡ridazin¡l)- carboniljglicina, de fórmula (la)

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de fórmula (la), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con la reivindicación 1, para uso en terapia de mamíferos.

3. Un compuesto de fórmula (la), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con la reivindicación 1, para uso en el tratamiento de la anemia.

4. Uso de un compuesto de fórmula (la), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con la

reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de la anemia.

5. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 3 o para uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la anemia está asociada a quimioterapia del cáncer.

6. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 3 o para uso de acuerdo con la reivindicación 4, en 15 donde la anemia está asociada a una enfermedad renal.

7. Uso de un compuesto de fórmula (la), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con la reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de la isquemia.

8. Un compuesto de fórmula (la), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, para uso en el tratamiento de la isquemia.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (la), o una de sus sales

farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con la reivindicación 1, y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.