Derivados de fenol.

Derivado de fenol representado por la siguiente fórmula general (1)**Fórmula**

donde

R1 representa un grupo alquilo seleccionado de entre un grupo etilo,

un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo t-butilo, un grupo ciclopropilo o un grupo ciclobutilo, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilsulfanilo seleccionado de un grupo metilsulfanilo, un grupo etilsulfanilo, o un grupo isopropilsulfanilo y un átomo de halógeno seleccionado entre cloro o flúor;

R2 representa un grupo ciano o un átomo de halógeno seleccionado entre cloro o flúor;

R3 representa un grupo hidroxilo, un grupo trifluorometilo o un átomo de hidrógeno; y X representa -S(≥O)2-, una sal farmacológicamente aceptable del mismo, y un hidrato del mismo y un solvato del mismo.

Derivados de fenol Ambito técnico

[0001] La presente invención se refiere a un nuevo derivado de fenol que exhibe alta concentración de un compuesto inalterado en la orina, y también tiene una notable acción uricosúrica, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un hidrato del mismo o un solvato del mismo, y un producto farmacológico que contiene el mismo como ingrediente activo.

Antecedentes de la invención

[0002] El ácido úrico es generado por catabolizar purina que se forma por la descomposición de ácido nucleico y el trifosfato de adenosina (ATP en sus siglas en inglés) que es una fuente de energía del organismo vivo, y luego mediante la oxidación de la purina, xantina metabolizadas mediante xantina oxidasa o xantina deshidrogenasa. En el caso de los seres humanos, el ácido úrico (constante de disociación pKa = 5,75) es un metabolito final de la purina, y está presente en el cuerpo como un ácido úrico libre o como sal.

[0003] El ácido úrico es usualmente excretado en la orina, y la hiperuricemia es causada cuando la producción de ácido úrico excede su excreción y el ácido úrico aumenta en la sangre. Cuando un exceso de nivel de ácido úrico en la sangre continúa por encima del límite superior (aproximadamente 7 mg/dL) de solubilidad durante un largo período, se precipita un cristal de un urato (normalmente sal de sodio).

[0004] Los cristales de urato se depositan en los tejidos o articulaciones cartilaginosas para formar un precipitado, y por tanto conduciendo a un nodo gotoso. Por lo cual, es causada la artritis gotosa aguda que evoluciona a la artritis gotosa crónica.

[0005] Cuando el cristal del urato se precipita en la orina, se crean dañoes renales (riñón gotoso), tales como nefritis intersticial, piedra urinaria y similares. Después de calmarse de un ataque de artritis gotosa aguda, se lleva a cabo la farmacoterapia junto con el apoyo de la mejora de estilo de vida con el fin de corregir la hiperuricemia.

[0006] Es importante corregir la hiperuricemia y gestionar adecuadamente un valor ácido úrico con el fin de prevenir artritismo gotoso agudo, riñón gotoso, piedras urinarias y similares.

[0007] Se considera que la hiperuricemia se complica por las enfermedades relacionadas con el estilo de vida tales como la obesidad, la hiperlipemia, la tolerancia anormal a la glucosa y la hipertensión en una tasa alta (ver bibliografía no de patente 1 (pp7-9)). Un aumento en la concentración de urato sérico presenta una relación positiva con una tasa de mortalidad por enfermedades cardiovasculares. Ya que la concentración de urato sérico elevada aumenta la muerte por enfermedades cardiovasculares, se sugiere que un aumento en el nivel de ácido úrico sérico está individual y significativamente involucrado en un riesgo de muerte por enfermedades cardiovasculares, (véase la bibliografía no de patente 2).

[0008] También se sugiere que la concentración de urato sérico es un fuerte factor de riesgo de infarto de miocardio y hemorragia cerebral (véase la bibliografía no de patente 3). Se ha informado hasta ahora que la hiperuricemia está asociada con la obesidad, la hiperlipemia, la dislipidemia, la tolerancia anormal a la glucosa, la diabetes, el síndrome metabólico, las enfermedades renales (por ejemplo, insuficiencia renal, proteinuria, la enfermedad renal terminal (ERET), etc.), enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, hipertensión, enfermedad de arterial coronaria, enfermedad de la arteria carótida, la disfunción endotelial, arteriesclerosis, hipertrofia cardiaca, enfermedad cerebrovascular, etc.) o un factor de riesgo de estas enfermedades (véase la bibliografía no de patente 2 a 11). También se ha informado respecto que la concentración de ácido úrico en el líquidol cerebrospinal aumenta en la demencia vascular (ver bibliografía no patente 12).

[0009] Bajo estas circunstancias, se sugiere que la disminución en el nivel de urato en sangre puede retrasar el avance de la enfermedad renal, y también puede reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular (véase la bibliografía no de patente 5, 8, 13 y 14), y se informa de que el tratamiento también debe aplicarse a la hiperuricemia asintomática (véase la bibliografía no de patente 14).

[0010] Por consiguiente, se considera que una disminución en el nivel de urato en sangre en las enfermedades mencionadas anteriormente es eficaz para el tratamiento o prevención de estas enfermedades, y también es importante desde el punto de vista de la prevención de la recurrencia de accidentes cardiovasculares y conservación de una función renal.

[0011] El factor principal de un aumento en el nivel de urato en sangre incluye la sobreproducción y la sub-excreción de ácido úrico. Se considera que un método para la supresión de la producción de ácido úrico o aceleración de la excreción de ácido úrico, es eficaz como un método para disminuir un nivel de urato en sangre. Se sabe que un fármaco (inhibidor de la producción de ácido úrico) que tiene un mecanismo de acción de la anterior incluye alopurinol, mientras que un fármaco (fármaco uricosúrico) que tiene un mecanismo de acción de este último incluye benzobromarona, probenecid, JP-A-2006-176505 (Bibliografía de Patente 1) o similar.

[0012] Las directrices japonesas para la gestión de la hiperuricemia y la gota describen que, en caso de un tratamiento de la hiperuricemia, se aplica un fármaco uricosúrico para los pacientes con sub-excreción de ácido úrico y se aplica un inhibidor de la producción de ácido úrico contra los pacientes con sobreproducción de ácido úrico, respectivamente, como regla general (ver bibliografía no de patente 1 (pp.31-32)).

[0013] Se dice en Japón que los pacientes con sub-excreción de ácido úrico suman alrededor del 60% de los pacientes de hiperuricemia y la mezcla de pacientes tipo tanto con sub-excreción como sobreproducción de ácido

úrico suman aproximadamente el 25% de los pacientes de hiperuricemia (Bibliografía no de patente 15). También se informó de que la sub-excreción de ácido úrico se observa en aproximadamente el 85% de los pacientes de gota, e incluso en pacientes con sobreproducción de ácido úrico, un promedio de depuración de ácido úrico es significativamente menor que en la de una persona sana, y se sugiere sub-excreción de ácido úrico como un fenómeno común en todos los pacientes de gota (Bibliografía no patente 16).

[0014] En consecuencia, el tratamiento para los pacientes con sub-excreción de ácido úrico se considera que es importante en la hiperuricemia (en particular la gota) y es notablemente grande la importancia de la existencia de un fármaco uricosúrico.

[0015] Entre los principales medicamentos uricosúricos, probenecid es escasamente utilizado, ya que tiene una acción débil, estando reconocidos trastornos gastrointestinales e interacción con otros medicamentos, mientras que se reporta daño hepático grave en la benzbromarona que tiene una fuerte acción uricosúrica y se utiliza popularmente como fármaco uricosúrico en Japón (ver bibliografía no de patente 17).

[0016] La benzbromarona o un análogo de la misma, exhibe toxicidad mitocondrial, por ejemplo, la inhibición de la actividad del complejo enzimático de una cadena respiratoria de las mitocondrias, la acción de desacoplamiento, inhibición de la respiración, la inhibición de la oxidación (3 de ácidos grasos, la reducción en el potencial de membrana de las mitocondrias, la apóptosis, la producción de especies reactivas del oxígeno y similares, y se sugiere que la toxicidad mitocondrial está implicada en la aparición de daños en el hígado (véase la bibliografía no de patente 18 y 19). Un metabolito activo de la benzobromarona, 6-hidroxi benzbromarona también exhibe toxicidad contra las mitocondrias.

[0017] Además, la benzbromarona tiene una acción de inhibir el citocromo P450 (CYP) que es una enzima que metaboliza el fármaco y revela particularmente fuerte inhibición contra CYP2C9, y se sugiere que causa interacción de fármaco farmacocinético (ver bibliografía no de patente 20 y 21).

[0018] El documento de patente JP-A-2006-176505 (Bibliografía de patente 1) describe un compuesto de anillos condensados que contiene nitrógeno, que tiene una acción inhibidora sobre URAT1 como una especie de transportadores de urato y también tiene una estructura análoga a la del compuesto de la presente invención. Sin embargo, el compuesto no tiene un efecto suficiente y no se ha desarrollado todavía un nuevo fármaco uricosúrico practicable.

[0019] Se ha obtenido recientemente un hallazgo que consiste en que una acción uricosúrica depende de la concentración de un fármaco que tienen la... [Seguir leyendo]

1. Derivado de fenol representado por la siguiente fórmula general (1)

[Fomula química 1]

donde

R1 representa un grupo alquilo seleccionado de entre un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo t-butilo, un grupo ciclopropilo o un grupo ciclobutilo, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilsulfanilo seleccionado de un grupo metilsulfanilo, un grupo etilsulfanilo, o un grupo isopropilsulfanilo y un átomo de halógeno seleccionado entre cloro o flúor;

R2 representa un grupo ciano o un átomo de halógeno seleccionado entre cloro o flúor;

R3 representa un grupo hidroxilo, un grupo trifluorometilo o un átomo de hidrógeno; y X representa -S(=0)2-, una sal farmacológicamente aceptable del mismo, y un hidrato del mismo y un solvato del mismo.

2. Derivado de fenol de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 representa un grupo etilo o un grupo ciclobutilo; un grupo trifluormetilo; un grupo alquilsulfanilo seleccionado de un grupo metilsulfanilo o un grupo etilsulfanilo, y cloro;

R2 representa un grupo ciano o cloro;

R3 representa un átomo de hidrógeno; y X representa -S(=0)2-;

una sal farmacológicamente aceptable del mismo, y un hidrato del mismo y un solvato del mismo.

3. Derivado de fenol de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho derivado de fenol se selecciona de los siguientes compuestos:

3- (3,5-dicloro-4-hidroxibenzoil) -1,1 -dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol;

3- (3-ciano-4-hidroxi-5-trifluorometilbenzoil) -1,1 -dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol;

3- (3-cloro-5-ciano-4-hidroxibenzoil) -1,1 -dioxo-2,3-dih¡dro-1,3-benzotiazol;

3- (3-ciano-5-etil-4-hidroxibenzoil) -1,1 -dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol;

3- (3-ciano-5-ciclopropil-4-hidroxibenzoil) -1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol;

3- (3-ciano-4-hidroxi-5-metilsulfanilbenzoil) -1,1 -dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol; y 3- (3-ciano-5-etilsulfanil-4-hidroxibenzoil) -1,1-dioxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol.

4. Producto farmacéutico que comprende, como un ingrediente activo, sustancia/s seleccionada/s del grupo que consiste en el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y una sal farmacológicamente aceptable del mismo, y un hidrato del mismo y un solvato del mismo.

5. Producto farmacéutico según la reivindicación 4, que está en forma de composición farmacológica que contiene uno, dos o más aditivo/s para la formulación.

6. Producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 4 o 5 para acelerar la excreción de ácido úrico.

7. Producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 4 o 5 para reducir la cantidad de ácido úrico y/o la concentración de ácido úrico en sangre y/o en tejido.

8. Producto farmacológico de acuerdo con la reivindicación 4 o 5 para su utilización en la prevención y/o tratamiento de una enfermedad asociada con el ácido úrico en sangre y/o en tejido.

9. Producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 4 o 5 para su utilización en la prevención y/o tratamiento de la hiperuricemia, una enfermedad asociada con la hiperuricemia y/o una enfermedad acompañada por la hiperuricemia.

10. Producto farnacétutico según la reivindicación 4 o 5 para su utilización en la prevención y/o tratamiento de la gota, cálculos urinarios, obesidad, hiperlipemia, dislipidemia, la tolerancia anormal a la glucosa, diabetes, síndrome metabólico, una enfermedad renal y/o una enfermedad cardiovascular.

11. Producto farmacéutico según la reivindicación 10, en el que la gota incluye, como estado de enfermedad, al menos uno de entre nodo gotoso, artritis gotosa y el riñón gotoso.

12. Producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la enfermedad cardiovascular es la 10 hipertensión, una enfermedad de arteria carótida, arteriosclerosis, trombosis, disfunción endotelial, una enfermedad

cerebrovascular y/o una enfermedad cardíaca.

13. Producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 4 o 5 para su utilización en la prevención y/o tratamiento de una complicación de la enfermedad de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12.