Derivados de cromeno sustituidos por alcóxido como inhibidores de la interacción TCR-Nck.

Derivados de cromeno sustituidos por alcóxido como inhibidores de la interacción TCR-Nck.

La presente invención se refiere a un grupo de compuestos de fórmula (I) que contienen un núcleo de cromeno:







IMAGEN







y que presentan capacidad inhibitoria de la proliferación de linfocitos mediante la interacción de TCR con Nck, por lo que la presente invención también se refiere al uso de estos compuestos para el tratamiento de enfermedades o condiciones donde dicha interacción desencadena una complicación como las reacciones de rechazo a trasplantes, las enfermedades inmunes o autoinmunes, enfermedades inflamatorias o las enfermedades proliferativas.

La presente invención se refiere a un grupo de compuestos que contienen un núcleo de cromeno y que presentan capacidad inhibitoria de la proliferación de linfocitos mediante la interacción de TCR con Nck, por lo que dichos compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades o condiciones donde dicha interacción desencadena una complicación como las reacciones de rechazo a trasplantes, las enfermedades inmunes o autoinmunes, las enfermedades inflamatorias o las enfermedades proliferativas.

ESTADO DE LA TÉCNICA

Enfermedades autoinmunes e inflamatorias tales como asma, esclerosis múltiple, alergias, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn o psoriasis son un grupo diverso de enfermedades en las que el sistema inmune adaptativo, particularmente mediante los linfocitos T, ataca antígenos propios del cuerpo. Se considera comúnmente aceptado 20 que las células T son en el centro de todos los mecanismos inmunológicos. Las células T pueden reconocer tanto antígenos externos como propios y activar la respuesta inmune contra ellos. Las células T reconocen los antígenos mediante el receptor de células T (TCR) , responsable de la transmisión de señales al citoplasma. De hecho, el hecho de que el haplotipo del complejo mayor de histocompatibilidad

(MHC) sea el factor de riesgo genético más importante para las enfermedades autoinmunes humanas coloca las células T en el centro de todos los eventos patológicos de base inmunológica.

La célula T reconoce el péptido antígeno asociado al MHC (pMHC) a través del

receptor del antígeno de célula T (TCR) y es capaz de traducir las pequeñas diferencias en la composición química del pMHC en distintos resultados a nivel cuantitativo y cualitativo. Aunque existen varios mecanismos de control para evitar la activación de células T portadoras de TCRs con una afinidad significativa por MHC cargado con péptidos propios, incluyendo la supresión de células T potencialmente autorreactivas durante su maduración en el timo, estos mecanismos de alguna manera son insuficientes en los pacientes que desarrollan enfermedades autoinmunes

y las células T autorreactivas se activan y expanden, superando los controles homeostáticos.

Tras la estimulación, el TCR se activa y sufre un cambio conformacional que resulta en el reclutamiento de proteínas diferentes que constituyen el "TCR signalosoma", responsable de la transducción de señales y activación de la célula. Este complejo incluye la proteína citosólica Nck que se une a un motivo PRS (secuencia rica en prolinas) presente en la subunidad CD3ε en el receptor de células T. Como resultado, el cambio conformacional del TCR se estabiliza y la señal de activación se transmite eficientemente.

Las terapias actuales para enfermedades inmunitarias se presentan como estrategias inmunosupresoras más que como aproximaciones tolerogénicas/inmunomoduladoras. Azatioprina, metotrexato, micofenolato y cladribina son citostáticos. Otras terapias 15 fuerzan la depleción de las células T (Alemtuzumab, anti-CD52) o su retención en los ganglios linfáticos (Fingolimod) . Alternativamente, la modulación indirecta del sistema inmunitario también se está utilizando como una estrategia potente (BG-12) . Por lo tanto, a pesar de la importancia central de la señal del TCR para la activación de células T en las enfermedades autoinmunes, los esfuerzos más recientes para modular la activación de las células T se concentran en la modulación de señales coestimuladoras, de receptores de citoquinas, etc. con la consiguiente falta de especificidad y un gran número de efectos secundarios asociados.

Con el fin de desarrollar una terapia inmunomoduladora específica, muchos esfuerzos se han centrado en la caracterización del papel de Nck en la activación de células T a través de muchos grupos de investigación independientes. A Nck se le ha atribuido un papel importante en la función de las células T maduras a través de estudios en ratones knock-out carentes de Nck1 en todos los tejidos y carentes de Nck2 de forma condicional sólo en las células T. En estos modelos, las células T periféricas expresando un TCR con baja avidez por antígenos propios se redujeron fuertemente, y se observó un deterioro general de la activación de células T por estimulación con antígenos débiles. Por otra parte, la importancia de Nck también fue abordada mediante la generación de quimeras de médula ósea mostrando que el motivo PRS (sitio de unión de Nck en el TCR) es importante para la activación de células T

maduras por agonistas débiles pero no por fuertes. Del mismo modo, la mutación de la secuencia PRS alteró la capacidad de los ratones para activar una respuesta

inmune adaptativa en vivo. Además, un péptido inhibidor con alta afinidad por el dominio SH3.1 de Nck altera el ensamblaje del signalosome del TCR, sugiriendo que el reclutamiento de Nck es un paso temprano fundamental en la señalización de TCR, que representa un diana para la modulación de la respuesta inmune.

El documento WO2010/064707 describe una serie de compuestos derivados de 2Hcromeno para la prevención o el tratamiento de una enfermedad inducida por una infiltración indeseada de linfocitos mediada por el receptor de esfingosina-1-fosfato (S1P1) .

El documento WO2012/042078 describe también derivados de cromeno con capacidad inhibitoria de la interacción TCR-Nck en linfocitos T y su uso para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, inflamatorias o rechazo a trasplantes.

Por tanto, sería deseable proporcionar nuevos compuestos que sean capaces de inhibir la interacción TCR-Nck en linfocitos T, y que sean buenos candidatos a fármacos. Los compuestos deberían presentar una buena actividad en ensayos farmacológicos in vivo, una buena absorción oral cuando se administren por vía oral, así como ser metabólicamente estables y presentar un perfil farmacocinético favorable. Además, los compuestos no deberían ser tóxicos y presentar los mínimos efectos secundarios.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Los compuestos descritos a continuación presentan una alta capacidad de inhibir la interacción entre TCR-Nck, por lo que son útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos en las que se produce una hiperproliferación de los linfocitos T. Además, los compuestos de la presente invención presentan una mejor biodisponibilidad que compuestos conocidos estructuralmente similares y con la misma capacidad de inhibición de TCR-Nck, lo que supone una clara ventaja de los compuestos de la invención en su utilización como fármacos.

En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)

o una sal, isómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo donde: R1 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir, -COR5, -C (O) OR5, -C (O) NR5R6, -CNR5; R2 y R3 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, -COR7, -C (O) OR7, -C (O) NR7R8, -CNR7, -OR7, -NR7R8 y -NR7C (O) R8;

o R2 y R3 forman, junto al átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo sustituido o sin sustituir; R4 es halógeno; R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, arilo, heteroarilo y halógeno;

con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no es el 1- ( (4- (4-fluorofenil) -6metoxi-2H-cromen-3-il) metil) pirrolidina.

El término “alquilo” se refiere, en la presente invención, a radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, y

preferiblemente de 1 a 4, y que se unen al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, npentilo, n-hexilo etc. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, carbonilo, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.

El término “cicloalquilo" se refiere, en la presente invención, a un radical estable monocíclico de 3 a 6 miembros, preferiblemente de 3 miembros, que está saturado o

parcialmente saturado, y que sólo consiste en átomos de carbono e hidrógeno, tal como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos tales como alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo,...

1. Compuesto de fórmula (I)

o una sal, isómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo donde: R1 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo sustituido o sin sustituir, -COR5, -C (O) OR5, -C (O) NR5R6, -CNR5; R2 y R3 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, -COR7, -C (O) OR7, -C (O) NR7R8, -CNR7, -OR7, -NR7R8 y -NR7C (O) R8;

o R2 y R3 forman, junto al átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo sustituido o sin sustituir; R4 es halógeno; R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, arilo, heteroarilo y halógeno;

con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no es el 1- ( (4- (4-fluorofenil) -6metoxi-2H-cromen-3-il) metil) pirrolidina.

2. Compuesto según la reivindicación 1 donde R1 es un alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir. 25

3. Compuesto según la reivindicación 2 donde R1 es -CH3.

4. Compuesto según la reivindicación 2 donde R1 es un alquilo C1-C4 sustituido por un cicloalquilo C3-C6.

5. Compuesto según la reivindicación 4 donde R1 es un grupo -CH2-ciclopropilo. 5

6. Compuesto según la reivindicación 2 donde R1 es un alquilo C1-C4 sustituido por al menos un flúor.

7. Compuesto según la reivindicación 6 donde R1 se selecciona de entre los grupos 10 CHF2 o -CF3.

8. Compuesto según la reivindicación 1 donde R1 es hidrógeno.

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 donde R2 es H. 15

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 donde R3 es un alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir.

11. Compuesto según la reivindicación 10 donde R3 es un grupo -CH2CH3. 20

12. Compuesto según la reivindicación 10 donde R3 es un alquilo C1-C4 sustituido por un grupo -NR’R’’, donde R’ y R’’ se seleccionan independientemente de entre H o alquilo C1-C4.

13. Compuesto según la reivindicación 12 donde R3 es el grupo -CH2-CH2-N (CH3) 2

14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 donde R2 y R3 forman un heterociclo saturado de 5 miembros sustituido o sin sustituir.

15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 donde R2 y R3 forman un heterociclo saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido.

16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 14 ó 15 donde el heterociclo saturado está sustituido por un alquilo C1-C4 en al menos una de sus posiciones. 35

17. Compuesto según la reivindicación 15 donde el heterociclo saturado de 6 miembros contiene insertado un átomo adicional de N o de O.

18. Compuesto según la reivindicación 17 donde el N está sustituido por un alquilo C15 C4.

19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 donde R3 es un heterociclo saturado de 6 miembros que contiene insertado un átomo adicional de N sin sustituir o sustituido por un alquilo C1-C4.

20. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 donde R4 es flúor.

21. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que se selecciona de la

siguiente lista.

15. 4- (4-fluorofenil) -3- (pirrolidin-1-ilmetil) -2H-cromen-6-ol,

- 1- ( (6- (difluorometoxi) -4- (4-fluorofenil) -2H-cromen-3-il) metil) pirrolidina

- 1- ( (4- (4-fluorofenil) -6- (trifluorometoxi) -2H-cromen-3-il) metil) pirrolidina

- 1- ( (6- (ciclopropilmetoxi) -4- (4-fluorofenil) -2H-cromen-3-il) metil) pirrolidina

- 1- ( (4- (4-fluorofenil) -6-metoxi-2H-cromen-3-il) metil) -4-metilpiperazina

-N1- ( (4- (4-fluorofenil) -6-metoxi-2H-cromen-3-il) metil) -N2, N2-dimetiletano-1, 2diamina

- 4- ( (4- (4-fluorofenil) -6-metoxi-2H-cromen-3-il) metil) morfolina

- N- ( (4- (4-fluorofenil) -6-metoxi-2H-cromen-3-il) metil) etanoamina

- 1- ( (6- (difluorometoxi) -4- (4-fluorofenil) -2H-cromen-3-il) metil) -4-metilpiperazina

-N1- ( (6- (difluorometoxi) -4- (4-fluorofenil) -2H-cromen-3-il) metil) -N2, N2dimetiletano-1, 2-diamina

- N1- ( (4- (4-fluorofenil) -6- (trifluorometoxi) -2H-cromen-3-il) metil) -N2, N2dimetiletano-1, 2-diamina

- 4- ( (4- (4-fluorofenil) -6- (trifluorometoxi) -2H-cromen-3-il) metil) morfolin.

30. N- ( (4- (4-fluorofenil) -6- (trifluorometoxi) -2H-cromen-3-il) metil) etanoamina

- 1- ( (6- (ciclopropilmetoxi) -4- (4-fluorofenil) -2H-cromen-3-il) metil) -4metilpiperazina

- N1- ( (6- (ciclopropilmetoxi) -4- (4-fluorofenil) -2H-cromen-3-il) metil) -N2, N2

dimetiletano-1, 2-diamin.

35. 4- ( (6- (ciclopropilmetoxi) -4- (4-fluorofenil) -2H-cromen-3-il) metil) morfolina - N- ( (6- (ciclopropilmetoxi) -4- (4-fluorofenil) -2H-cromen-3-il) metil) etanoamina

22. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 que se selecciona de la siguiente lista:

- 1- ( (4- (4-fluorofenil) -6-metoxi-2H-cromen-3-il) metil) -4-metilpiperazina

- N1- ( (4- (4-fluorofenil) -6-metoxi-2H-cromen-3-il) metil) -N2, N2-dimetiletano-1, 25 diamina

- 1- ( (6- (ciclopropilmetoxi) -4- (4-fluorofenil) -2H-cromen-3-il) metil) -4metilpiperazina

- 4- ( (4- (4-fluorofenil) -6- (trifluorometoxi) -2H-cromen-3-il) metil) morfolina

- 4- ( (6- (ciclopropilmetoxi) -4- (4-fluorofenil) -2H-cromen-3-il) metil) morfolin.

10. N- ( (6- (ciclopropilmetoxi) -4- (4-fluorofenil) -2H-cromen-3-il) metil) etanoamina 23. Uso del compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para la fabricación de un medicamento.

24. Uso del compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por la interacción TCR-Nck en linfocitos T.

25. Uso según la reivindicación 24 donde la enfermedad o trastorno mediados por la interacción TCR-Nck en linfocitos T se selecciona de entre rechazo de trasplantes, enfermedades inmunes, autoinmunes e inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades hematológicas y enfermedades proliferativas.

26. Uso según la reivindicación 25 donde la enfermedad o trastorno mediados por la interacción TCR-Nck en linfocitos T se selecciona de entre rechazo de transplantes, artritis reumatoide, artritis psoriásica, psoriasis, diabetes tipo I, complicaciones asociadas a diabetes, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, dermatitis atópica, reacciones alérgicas mediadas por mastocitos, leucemias, linfomas y complicaciones tromboembólicas y alérgicas asociadas a leucemias y linfomas.

27. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

28. Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 que comprende las siguientes etapas: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) y un compuesto de fórmula (IV)

donde R1, R2, R3 y R4 tienen el mismo significado que en la reivindicación 1 y b) transformar, en una o varias etapas, un compuesto de fórmula (II) en otro de fórmula (I)

FIG. 1