Derivados de aza-tia-benzazuleno y uso farmacéutico de los mismos.

Un compuesto de fórmula I**Fórmula**

en la que

Q es -N(R1)(R2) o -O-R3;

R1 y R2 independientemente uno de otro es H, alquilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilcarbonilo C3-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, di(alquil C1-C6)amino-alquilo C1-C6, alquil C1-C6- carboxi-alquilo C1-C6, amino-alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6 o R1 y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo que contiene de 2 a 5 átomos de carbono y opcionalmente un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno adicional, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4;

R3 es alquilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilcarbonilo C3-C6, alcoxi C1- C6-alquilo C1-C6, di(alquil C1-C6)amino-alquilo C1-C6, carboxi C1-C6-alquilo C1-C6, amino-alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6;

R4 es OH, NH2, alquiloxi C1-C6, alquilamino C1-C6, di(alquilo C1-C6)amino, amino(alquilo C1-C6)amino, alquiltio C1- C6, ariloxi no sustituido o sustituido de una a cinco veces, arilamino no sustituido o sustituido de una a cinco veces, seleccionándose los sustituyentes independientemente uno de otro del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C6, halo-alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo-alcoxi C1-C6, alquenilo C2-C6, halo-alquenilo C2- C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alqueniloxi C2-C6, halo-alqueniloxi C2-C6, alquiltio C1-C6, halo-alquiltio C1- C6, alquilsulfoniloxi C1-C6, halo-alquilsulfoniloxi C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, halo-alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, halo-alquilsulfonilo C1-C6, alqueniltio C2-C6, halo-alqueniltio C2-C6, alquenilsulfinilo C2-C6, haloalquenilsulfinilo C2-C6, alquenilsulfonilo C2-C6, halo-alquenilsulfonilo C2-C6, alquilamino C1-C6, di-alquilamino C1- C6, alquilsulfonilamino C1-C6, halo-alquilsulfonilamino C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, halo-alquilcarbonilo C1-C6 y alcoxicarbonilo C1-C6;

R5 es H, halógeno, NO2, CN, NH2, SH, OH, CO2H, CHO, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquilcarboxi C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino C1-C6, alquilcarboniloxi C1-C6 o alquilsulfonilamino C1-C6;

R6 es H, halógeno, NO2, CN o alquilo C1-C6; y

el sistema de anillo**Fórmula**

es seleccionado del grupo que consiste en**Fórmula**

y

**Fórmula**

y un éster fisiológicamente aceptable o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivados de aza-tia-benzazuleno y uso farmacéutico de los mismos Campo de la técnica

La presente invención se refiere a nuevos derivados de aza-tia-benzoazuleno de fórmula I, a su preparación, al uso de estos nuevos compuestos para la preparación de composiciones farmacéuticas, al uso de estos compuestos nuevos y a composiciones para tratar la artritis y afecciones relacionadas con la artritis, así como con el tratamiento del dolor en animales y seres humanos. Más particularmente, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas, preferentemente veterinarias y a procedimientos para reducir la inflamación y el dolor asociados con inflamación aguda o crónica de partes del cuerpo, en particular articulaciones por lesiones o por afecciones artríticas y otras enfermedades.

Los animales domésticos, como los seres humanos, sufren dolor en respuesta a una serie de estímulos tales como: procesos inflamatorios y degenerativos, así como traumatismos y cirugía. El dolor tiene una función protectora, lo que tiene como resultado la evitación de circunstancias potencialmente peligrosas y permite que tengan lugar os procesos de cicatrización. Aunque la ablación total de las respuestas de dolor no es un objetivo deseable, existe una necesidad muy real de controlar el dolor en animales domésticos, así como en seres humanos, por razones humanas y éticas además de por razones económicas. Las razones humanas y éticas deberían ser autoevidentes. En el frente económico, los animales que sufren dolor de grado bajo o molestias no funcionan bien, ya sea un caballo de carreras o un animal de producción como un cerdo o un rumiante. La artrosis es una enfermedad de importancia concreta en perros, gatos y caballos. Las causas de esta enfermedad son complejas e implican factores conformacionales y de envejecimiento que producen mayor desgaste en las articulaciones, así como procesos degenerativos tales como displasia de cadera y de codos y osteocondrosis desecante. Las causas de estas afecciones son una mezcla compleja de factores genéticos, nutricionales y de tratamiento. La artrosis tiene como resultado un dolor crónico considerable de grado bajo en perros y gatos, como también lo hace en seres humanos. Otra causa más rara de dolor artrítico grave sostenido es la enfermedad autoinmunitaria, artritis reumatoide. La enfermedad se ha descrito en especies domésticas pero no se ha encontrado con nada parecido a la frecuencia de la artrosis. Además del dolor encontrado en estas enfermedades, también tienen un componente degenerativo significativo. Los procesos inflamatorios dentro de la estructura de la articulación tienen como resultado la liberación de una multiplicidad de mediadores proinflamatorios, tales como las citocinas interleucina 1 y el factor de necrosis tumoral, y metaloproteinasas de la matriz (MMP) y otras proteinasas. Estos factores perpetúan la degeneración y la inflamación. El resultado final es un círculo vicioso de acontecimientos que conduce a una implacable enfermedad progresiva.

La artritis es un término general para los cambios anormales en una articulación. La artritis puede surgir de la destrucción del tejido articular tras una infección, de defectos congénitos que afectan a la arquitectura estructural, y del estrés y el traumatismo en las superficies articulares y las estructuras de soporte. Se supone que los trastornos del sistema inmunológico pueden conducir a la inflamación y degeneración del tejido articular. En los casos que se ven habitualmente de displasia de cadera, la artritis se debe en parte a la conformación anormal y puntos de tensión desalineados de la articulación coxofemoral. El cartílago se ve afectado negativamente y se desgasta más rápido de lo que puede regenerarse. La capa ósea debajo del cartílago de amortiguación puede quedar expuesta y se inflama; la cápsula articular que rodea a la articulación se engrasa, se hace menos elástica y altamente sensible. Los vasos sanguíneos que van a y desde el área de la articulación se dilatan y la articulación se hincha y se inflama. Los tejidos elásticos de la articulación anquilosada se pueden acumular depósitos de calcio y los terminales nerviosos envían señales de dolor al cerebro. El movimiento está cada vez más restringido debido a la degeneración de la articulación, y la incomodidad y el dolor urge al paciente para reducir el uso de la articulación. Por desgracia, el uso reducido agrava más los problemas asociados con la artritis debido a que el paciente engorda y el desuso continuado limita adicionalmente la movilidad articular.

Teniendo en cuenta la complejidad de los síntomas relacionados con los diferentes tipos de artritis y enfermedad inflamatoria, sigue existiendo una necesidad de, composiciones que incluyan componentes analgésicos y antiinflamatorios, así como componentes para proteger contra la abrasión del tejido conjuntivo y para apoyar su producción. Teniendo en cuenta diferentes efectos secundarios de los tratamientos actuales, también sigue existiendo la necesidad de composiciones que eviten efectos secundarios como dispepsia, úlcera y hemorragia gastrointestinal y diseñadas para el tratamiento tanto a corto como a largo plazo.

Las enfermedades inflamatorias más frecuentes del sistema músculo-esquelético son: artritis (artrosis y artritis reumatoide en seres humanos y animales domésticos) y enfermedad de los huesos naviculares que se produce principalmente en los caballos.

La artritis es una enfermedad que afecta a las articulaciones. Hay varias formas, pero la más frecuente son la artrosis y la artritis reumatoide. Todas las formas de artritis se producen en seres humanos y animales no humanos. Por otra parte, hay muchos dolores menores comunes, que no son artritis, pero se deben a una lesión, esguince o inflamación de los tendones y los ligamentos, y se denomina reumatismo de tejidos blandos.

Reumatismo de tejidos blandos: El nombre se refiere a molestias o dolores que surgen de las estructuras que rodean a la articulación, tales como tendones, músculos, bolsas y ligamentos. Este complejo de la enfermedad puede deberse a factores mecánicos, como el uso excesivo o el mal uso de estas estructuras o como una característica de una enfermedad artrítica. La artritis se refiere a la inflamación dentro de la articulación que provoca 5 dolor, hinchazón y calor alrededor de la articulación y que con frecuencia se acompaña de dificultad para usar la articulación. La artritis puede conducir a daños en la articulación. Este daño puede ser localizado cuando se siente dolor en una región o generalizado cuando se siente dolor, ya sea en todo o en muchas partes del cuerpo. El reumatismo de tejidos blandos no solo se produce en seres humanos, sino también es un problema grave en la población en envejecimiento de mascotas como gatos, pero sobre todo perros. El diagnóstico de esta enfermedad 1 en animales es más difícil que en seres humanos, en los que se puede observar, por ejemplo las siguientes áreas habituales de reumatismo de tejidos blandos localizado:

Dedo en resorte: el dolor se siente a lo largo de los dedos afectados, que a veces tiene la sensación de romperse cuando se extiende, provocado por el uso prolongado de las manos.

Tenosinovitis de Quervain: el dolor se siente a lo largo de la parte exterior del pulgar y a lo largo de la muñeca,

se ve a menudo en las madres con bebés pequeños.

Codo de tenista: el dolor se siente en la parte externa del codo causado por actividades extenuantes que implican el brazo extendido.

Tendinitis en el hombro: el dolor es provocado en ciertos puntos de los movimientos, sobre todo mientras levanta el brazo o intenta llegar a la espalda.

Bursitis trocantérea: el dolor se siente en la parte externa de la articulación de la cadera y en el muslo debido a la

inflamación de la bolsa fuera de la cadera.

Bursitis alrededor de la rodilla: hay varias bolsas alrededor de la articulación de la rodilla que pueden inflamarse debido a la presión, es decir, con la posición de rodillas prolongada o en asociación con artritis.

Dolor en el talón: puede ser el resultado de la inflamación del tendón de Aquiles o el tejido debajo del talón.

Ambos producen dolor y rigidez al comenzar a andar y dolor con la sedestación o escalada prolongadas.

Parte delantera del pie: los juanetes pueden dar lugar a dolor en los lados de la parte delantera del pie.

Signos de peligro en el reumatismo tejidos blandos son, por ejemplo: la articulación está roja; caliente, hinchada, dolorosa y difícil de mover; los músculos se hacen más pequeños; el hueso aparece torcido; aparecen erupciones, los ganglios linfáticos se agrandan; se desarrollan fiebre y escalofríos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula

Q

A-^-Ke

O

í,

en la que

Q es -N(Ri)(R2)-O-R3;

Ri y R2 Independientemente uno de otro es H, alquilo Ci-C6, alquilcarbonllo CrCe, alquenllo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, clcloalquilcarbonilo C3-C6, alcoxi Ci-C6-alquilo Ci-C6, di(alqull Ci-C6)amlno-alquilo Ci-Ce, alquil C1-C6- carboxl-alqullo C-i-Ce, amino-alquilo Ci-C6, hldroxlalquilo Ci-C6, alquilamlno Ci-C6-alquilo C1-C6O R1 y R2 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo que contiene de 2 a 5 átomos de carbono y opclonalmente un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno adicional, estando dicho anillo opclonalmente sustituido con de 1 a 4 sustituyeles seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4;

R3 es alquilo CrCe, alquilcarbonllo C-i-Ce, alquenllo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, clcloalquilcarbonilo C3-C6, alcoxi Cr Ce-alquilo C-i-Ce, dl(alqull Ci-C6)am¡no-alqu¡lo Ci-C6, carboxi Ci-C6-alquilo Ci-Ce, amino-alquilo Ci-Ce, hidroxialquilo Ci-C6, alquilamlno Ci-C6-alqullo Ci-Ce;

R4 es OH, NH2, alquiloxi C-i-Ce, alquilamlno CrCe, di(alquilo Ci-Ce)amlno, amlno(alqullo Ci-Cejamino, alqulltio C1- Ce, arlloxl no sustituido o sustituido de una a cinco veces, arllamlno no sustituido o sustituido de una a cinco veces, seleccionándose los sustituyeles Independientemente uno de otro del grupo que consiste en halógeno, nitro, ciano, alquilo CrCe, halo-alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C6, halo-alcoxi Ci-C6, alquenilo C2-C6, halo-alquenilo C2- Ce, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alqueniloxi C2-C6, halo-alqueniloxi C2-C6, alquiltio Ci-C6, halo-alquiltio C1- C6, alquilsulfoniloxi C1-C6, halo-alquilsulfoniloxi Ci-C6, alquilsulfinilo Ci-C6, halo-alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo Ci-C6, halo-alquilsulfonilo C1-C6, alqueniltio C2-C6, halo-alqueniltio C2-C6, alquenilsulfinilo C^Ce, halo- alquenilsulfinilo C2-C6, alquenilsulfonilo C2-C6, halo-alquenilsulfonilo C^Ce, alquilamino C1-C6, di-alquilamino C1- C6, alquilsulfonilamino Ci-C6, halo-alquilsulfonilamino C1-C6, alquilcarbonilo Ci-C6, halo-alquilcarbonilo C1-C6 y alcoxicarbonilo C1-C6;

Rs es H, halógeno, N2, CN, NH2, SH, OH, C2H, CHO, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquilcarboxi Ci-C6, alquilcarbonilo Ci-C6, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino C1-C6, alquilcarboniloxi C1-C6 o alquilsulfonilamino Ci-C6;

R6 es H, halógeno, N2, CN o alquilo C1-C6; y

el sistema de anillo

es seleccionado del grupo que consiste en

R,

y

y un áster fisiológicamente aceptable o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o un áster fisiológicamente aceptable o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el sistema de anillo

es seleccionado del grupo que consiste en

y el sustituyente R6 es definido como en la reivindicación 1.

3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula la

en la que R3, R4 y R5 se definen como en la fórmula I o un éster fisiológicamente aceptable o una sal 15 farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de la fórmula la de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R3 es alquilo C1-C6, lo más preferentemente metilo o etilo; R4 es OH, NH2 o alquiloxi C1-C6, lo más preferentemente OH, metoxi o etoxi; y R5 es H, o halógeno o un éster fisiológicamente aceptable o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto de la fórmula la de acuerdo con la reivindicación 3, que es un compuesto seleccionado del grupo 2 que consiste en: ácido [7-cloro-1-hidroxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-4-iliden]-acético; ácido [7-cloro-1-metoxi-3-tia-

9-aza-benzo[f]azulen-4-iliden]-acético; ácido [7-cloro-1-etoxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-4-iliden]-acético; ácido [2- cloro-1-hidroxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-4-iliden]-acético; ácido [2-cloro-1-metoxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-4- iliden]-acético; ácido [2-cloro-1-etoxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-4-iliden]-acético; ácido [2-cloro-7-fluoro-1-hidroxi- 3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-4-iliden]-acético; ácido [2-cloro-7-fluoro-1-metoxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-4-iliden]- 25 acético; ácido [2-cloro-7-fluoro-1-etoxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-4-iliden]-acético; ácido [2,7-difluoro-1-hidroxi-3-

tia-9-aza-benzo[f]azulen-4-iliden]-acético; ácido [2,7-difluoro-1-metoxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-4-iliden]-acético; ácido [2,7-difluoro-1-etoxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-4-iliden]-acético; ácido [2,7-dicloro-1-hidroxi-3-tia-9-aza- benzo[f]azulen-4-iliden]-acético; ácido [2,7-dicloro-1-etoxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-4-iliden]-acético; y ácido [2,7- dicloro-1-metoxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-4-iliden]-acético o un éster fisiológicamente aceptable o una sal

farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El isómero cis de ácido [2,7-dlcloro-1-metoxi-3-tia-9-aza-benzo[f]azulen-4-iliden]-acético de acuerdo con la reivindicación 5 o un áster fisiológicamente aceptable o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula Ib

en la que R3, R4 y Rs se definen como en la fórmula I o un éster fisiológicamente aceptable o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula le

en la que R3, R4 y R5 se definen como en la fórmula I o un éster fisiológicamente aceptable o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula Id

en la que R3, R4 y Rs se definen como en la fórmula I o un éster fisiológicamente aceptable o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

1. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o un éster o sal fisiológicamente aceptable del mismo, junto con un adyuvante , diluyente o vehículo del mismo fisiológicamente aceptable.

11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizada porque es una forma de

dosificación oral o transdérmica.

12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizada porque es una composición veterinaria en una forma de dosificación agradable al gusto.

13. El uso de un compuesto de formula I o un éster fisiológicamente aceptable o una sal del mismo 25 farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de una composición farmacéutica.

14. El uso de un compuesto de fórmula I o un éster fisiológicamente aceptable o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 13 en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la inflamación, la artritis o el dolor en un ser humano o un animal.

15. Un procedimiento para la producción de una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de medios

antiinflamatorios o antipiréticos, comprendiendo dicha composición i) un compuesto de la fórmula I de la reivindicación 1 o un áster fisiológicamente aceptable o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con ii) uno o más adyuvantes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables, en el que el procedimiento comprende: llevar al componente i) a una mezcla íntima con el componente ii) y efectuar la formulación o 5 presentación de la composición para proporcionar, o permitir, su administración.