Nuevo procedimiento de preparación de 9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina modificada en el C-4'''' del anillo de cladinosa por un grupo epóxido.

Procedimiento de fabricación de un compuesto de fórmula**Fórmula**

que comprende las etapas de:

(i) proteger el grupo hidroxilo en el C-2' 5 y, opcionalmente, el grupo oxima en el C-9 de la 9-(E)-oxima de la eritromicina A, para obtener un compuesto de fórmula**Fórmula**

en la que R1 es un grupo protector de hidroxilo y R2 es hidrógeno o un grupo protector de oxima; (ii) oxidar el compuesto de fórmula (3) en presencia de un agente oxidante, con objeto de obtener un compuesto de fórmula**Fórmula**

Nuevo procedimiento de preparación de 9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina modificada en el C-4" del anillo de cladinosa por un grupo epóxido

La presente Invención se refiere a un nuevo procedimiento de preparación de 9-desoxo-9a-aza-9a-homoer¡tromicina 5 modificada en el C-4" del anillo de cladinosa por un grupo epóxido. Este compuesto es, por ejemplo, un Importante Intermedio de la síntesis de tulatromicina.

Antecedentes de la invención

La presente Invención se refiere a un nuevo procedimiento de preparación del compuesto de fórmula

El compuesto es adecuado para la introducción de una nueva funcionalidad en la posición C-4" del anillo de cladinosa de la azaeritromicina A, normalmente un tercer grupo básico amino u otra funcionalidad de heteroátomo.

Un objeto adicional de la invención son los nuevos intermedios del procedimiento de la invención. Estos nuevos compuestos pueden aislarse en forma cristalina como sólidos estables con un elevado rendimiento y pureza.

Los macrólidos son una clase bien conocida de antibióticos. La clarltromicina y la azitromicina se han usado durante 15 bastante tiempo para el tratamiento de infecciones respiratorias humanas causadas por diversos patógenos. Más recientemente se ha aprobado la tulatromicina para el tratamiento o la prevención de enfermedades respiratorias bacterianas en el ganado y en cerdos. La tulatromicina es un antibiótico azálldo de 15 miembros de fórmula

Los procedimientos de preparación de la tulatromicina, conocidos, por ejemplo, a partir del documento WOOO/3197, 2 del documento EP 98831 o del documento EP 1253153, usan 9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A (azaeritromicina A) como material de partida. Después de la protección del grupo amino 9a y del grupo hidroxilo C-2' con cloroformiato de bencilo, el grupo hidroxilo en la posición 4 es oxidado, y después de la desprotección es convertido en el epóxido de fórmula (1) anterior, que a su vez es convertido en la tulatromicina mediante la reacción del grupo epóxido con n-propilamina.

Los principales inconvenientes de la síntesis conocida son:

(i) El uso del altamente tóxico cloroformiato de bencilo como agente protector, del que se sabe que es un carcinógeno humano por sí mismo o como consecuencia de las impurezas que contaminan habitualmente este reactivo. Por otro lado, está clasificado como un contaminante marino, aumentando así las preocupaciones adicionales por la seguridad, especialmente cuando se manipula a escala industrial.

(¡i) El aislamiento y la purificación de los intermedios del procedimiento y de la tulatromicina requieren una laboriosa cromatografía en columna con objeto de eliminar las impurezas y los productos secundarios formados durante las reacciones.

(iii) Es necesaria una hidrogenación catalítica durante tres días para eliminar los grupos protectores introducidos después de la etapa de oxidación. Esta hidrogenación se lleva a cabo en presencia de metales tóxicos de clase 1 (es decir: paladio) que necesitan ser adecuadamente eliminados hasta unos niveles muy bajos y no deben llegar hasta la tulatromicina.

(iv) La inestabilidad de los azálidos, en particular si el nitrógeno de la posición 9a no está metilado, provoca la degradación del esqueleto de 15 miembros del azálido, como bien se sabe y está documentado en la literatura.

Por lo tanto, existe la necesidad de un procedimiento mejorado de producción de tulatromicina que sea factible a escala industrial. Ahora se ha encontrado sorprendentemente una síntesis suave y aumentable de escala para la tulatromicina y su precursor de la anterior fórmula (1) partiendo de la 9-(E)-oxima de la eritromicina A en lugar de la azaeritromicina A.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere en un aspecto a un nuevo procedimiento de producción de (2R,3S,4R,5R,8R, 1R, 11R, 12S, 13S, 14R)-2-etil-3,4,1-trihidroxi-13-[[(3S,4S,6R,8R)-8-metoxi-4,8-dimetil-1,5- dioxaspiro[2.5]oct-6-il]oxi]-3,5,8,1,12,14-hexametil-11-[[3,4,6-tridesox¡-3-(dimet¡lamino)-a-D-x¡lohexopirano-sil]oxi]-1- oxa-6-azaciclopenatdecano-15-ona de fórmula (1) anterior que comprende las etapas de:

(i) proteger el grupo hidroxilo en el C-21 y, opcionalmente, el grupo oxima en el C-9 de la 9-(E)-oxima de la eritromicina A, para obtener un compuesto de fórmula

en la que Ri es un grupo protector de hidroxilo y R2 es hidrógeno o un grupo protector de oxima;.

(ii) oxidar el compuesto de fórmula (3) en presencia de un agente oxidante con objeto de obtener un compuesto de fórmula

r2o.

N

en la que Ri y R2 son como se han definido anteriormente;

(iii) convertir el compuesto de fórmula (4) en el epóxido correspondiente de fórmula

en la que R1 y R2 son como se han definido anteriormente;

(iv) retirar el grupo protector R1 y opcionalmente el R2 del compuesto de fórmula (5) para producir el compuesto de fórmula

(6);

(v) someter la oxima de fórmula (6) a una reordenación de Beckmann con objeto de obtener el 6,9-imino éter correspondiente de fórmula

y

(vi) reducir el ¡mino éter de fórmula (7) para obtener el epóxido de fórmula (1).

De acuerdo con una forma de realización adicional de la invención, en primer lugar se prepara el epóxido de fórmula (1) de acuerdo con el procedimiento como se ha descrito anteriormente, y después se convierte en la tulatromlclna de acuerdo con un procedimiento conocido per se, por ejemplo, a partir del documento EP 98831 o del documento 1 EP 1253153.

Algunas formas de realización de la invención adicionales conciernen a los nuevos Intermedios de fórmulas (4), (5), (6) y (7).

Descripción detallada de la invención

La etapa (I) de la síntesis concierne a la protección selectiva del grupo hldroxl en 2' y, opcionalmente, del grupo 15 hldroxllo correspondiente al grupo oxima en la posición 9, mediante el uso de un grupo protector adecuado. Algunos grupos protectores hidroxilo adecuados son, por ejemplo, los mencionados en T. W. Greene y P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Nueva York, 1991, junto con grupos protectores hidroxilo familiares para los expertos en la técnica. Preferiblemente, los grupos protectores hidroxilo en la posición 2' (R-i) y en 9 (R2) son cada uno alcanoílo C2-C4, más preferiblemente acetllo o proplonilo, y en particular acetilo.

Consecuentemente, Ri es preferiblemente alcanoílo C2-C4, más preferiblemente acetilo o proplonilo, y en particular acetllo. R2 es preferiblemente hidrógeno (H) o alcanoílo C2-C4, más preferiblemente H o acetllo o propionllo, y en particular H o acetilo.

El material de partida de 9-(E)-oxima de la eritromicina A está disponible comercialmente o puede prepararse fácilmente de acuerdo con procedimientos sintéticos conocidos per se, por ejemplo, a partir de Tetrahedron Letters,

197, pág.157.

El grupo hidroxilo en la posición C-2' y el grupo hidroxilo de la oxlma pueden ser protegidos, por ejemplo, mediante el tratamiento con un ácido orgánico adecuado o un derivado del mismo, por ejemplo, con un anhídrido de ácido o con un haluro de ácido, en un disolvente aprótico polar, aproximadamente a la temperatura ambiente. La introducción de los grupos acetilo preferidos se consigue, por ejemplo, mediante el tratamiento de la 9-(E)-oxima de la eritromicina A con aproximadamente 2,5 equivalentes de anhídrido acético en un disolvente orgánico aprótico polar, por ejemplo, diclorometano, a la temperatura ambiente, de acuerdo con el procedimiento descrito por J. Berge y col., en el documento W24/39822. Un disolvente alternativo para esta reacción es, por ejemplo, una cetona tal como acetona o metil isobutil cetona, un éter tal como metil terc-butil éter, o un éster del ácido acético tal como acetato de etilo, acetato de isopropilo o acetato de isobutilo. De acuerdo con una forma de realización preferida, tanto el grupo hidroxilo en la posición C-2' como el grupo hidroxilo de la oxima en la posición 9 son protegidos mediante una acilación, en particular, mediante una acetilación, esto es, Ri y R2 son ambos alcanoílo, en particular acetilo.

Los compuestos de fórmula (3) pueden ser procesados adicionalmente sin aislamiento, o pueden ser cristalizados en un disolvente o mezcla de disolventes apropiados, recogerse mediante filtración y procesarse adicionalmente con o sin secado.

La oxidación de los compuestos de fórmula (3) a las correspondientes cetonas de fórmula (4) de acuerdo con la etapa (ii) se lleva a cabo, por ejemplo,... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento de fabricación de un compuesto de fórmula

que comprende las etapas de:

(i) proteger el grupo hidroxilo en el C-2' y, opcionalmente, el grupo oxima en el C-9 de la 9-(E)-oxima de la

eritromicina A, para obtener un compuesto de fórmula

en la que Ri es un grupo protector de hidroxilo y R2 es hidrógeno o un grupo protector de oxima;

(ii) oxidar el compuesto de fórmula (3) en presencia de un agente oxidante, con objeto de obtener un compuesto 1 de fórmula

en la que Ri y R2 son como se han definido anteriormente;

(iii) convertir el compuesto de fórmula (4) en el epóxido correspondiente de fórmula

en la que R1 y R2 son cada uno como se ha definido anteriormente;

(iv) retirar el grupo protector R1 y opcionalmente el R2 del compuesto de fórmula (5) para producir el compuesto de fórmula

HO.

N

(6);

(v) someter la oxima de fórmula (6) a una reordenación de Beckmann con objeto de obtener el 6,9-imino éter correspondiente de fórmula

y

(vi) reducir el ¡mino éter de fórmula (7) para obtener el epóxldo de fórmula (1).

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la oxidación del compuesto de fórmula (3) en la etapa (¡I) se realiza con dlmetllsulfóxido, que es activado por anhídrido trifluoroacético, cloruro de oxalilo, un ácido polifosfórico, un complejo de plndlna-SCb o anhídrido acético, en particular por anhídrido trifluoroacético.

3. El procedimiento de la reivindicación 1 o 2, en el que Ri y R2 en las fórmulas (3) y (4) son ambos alcanoílo C2-C4,

en particular acetilo.

4. El compuesto de fórmula

R2<X

ch2ch3

ch3

ch3

(4),

en la que Ri es alcanoílo C2-C4, en particular acetilo, y R2es H o alcanoilo C2-C4, preferiblemente alcanoilo C2-C4, y en particular acetilo.

5. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la preparación del epóxido de fórmula

(5) de acuerdo con la etapa (iii) comprende la reacción del grupo carbonilo en la posición C-4" con un ión metiluro de sulfonio.

6. El compuesto de fórmula

r2o

(5);

en la que R1 es alcanoílo C2-C4, en particular acetilo, y R2 es H o alcanoílo C2-C4, en particular H.

7. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o 5, en el que la eliminación del grupo protector de R1 y opcionalmente de R2 se realiza mediante un tratamiento con un alcanol C1-C4, en particular con metanol.

8. El compuesto de fórmula

(6).

9. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, 5 o 7, en el que la preparación del compuesto de fórmula (7) de acuerdo con la etapa (v) se realiza mediante la reacción de la oxima de fórmula (6) con un derivado

de un ácido sulfónlco, en particular con cloruro de p-toluensulfonllo.

1. El compuesto de fórmula

11. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, 5, 7 o 9, en el que la reducción del imino éter de fórmula (7) de acuerdo con la etapa (vi) se realiza con un complejo de un hidruro metálico como agente reductor.

12. Un procedimiento de elaboración de tulatromicina, que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (1)

obtenido de acuerdo con el procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, 5, 7, 9 u 11, con n- propilamina.