Derivados aminoéster de alcaloides y composición medicinal de estos.

Un compuesto de la Fórmula general (I)**Fórmula**

en donde:

R1 se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, aril(C1-C6)alquilo y heteroaril(C1-C6)alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno, OH, oxo, SH, NH2, NO2, CN, CON(R5)2, NHCOR5, COR5, CO2R5, (C1-C6)alquilsulfanilo, (C1- C6)alquilsulfinilo, (C1-C6)alquilsulfonilo, (C1-C6)alquilo, (C1-C6)haloalquilo, (C1-C6)alcoxi y (C1-C6)haloalcoxi;

R2 es H o se selecciona del grupo que consiste en (C1-C6)alquilo, (C3-C8)cicloalquilo y aril(C1-C6)alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno, OH, oxo, SH, NH2, NO2, CN, CON(R5)2, NHCOR5, COR5, CO2R5, (C1-C6)alquilsulfanilo, (C1- C6)alquilsulfinilo, (C1-C6)alquilsulfonilo, (C1-C6)alquilo, (C1-C6)haloalquilo, (C1-C6)alcoxi y (C1-C6)haloalcoxi;

R3 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo y benzotiofenilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno, OH, oxo, SH, NH2, NO2, CN, CON(R5)2, COR5, CO2R5, (C1-C6)alquilsulfanilo, (C1-C6)alquilsulfinilo, (C1-C6)alquilsulfonilo, (C1- C6)alquilo, (C1-C6)haloalquilo, (C1-C6)alcoxi y (C1-C6)haloalcoxi y aril(C1-C6)alcoxi;

R5 se selecciona, independientemente en cada aparición, del grupo que consiste en H, (C1-C6)alquilo, (C2- C6)alquenilo, (C3-C8)cicloalquilo, heteroarilo y arilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes 30 seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno, OH, oxo, SH, NH2, NO2, CN, CONH2, COOH, (C1-C6)alcoxicarbonilo, (C1-C6)alquilsulfanilo, (C1-C6)alquilsulfinilo, (C1-C6)alquilsulfonilo, (C1- C6)alquilo, (C1-C6)haloalquilo, (C1-C6)alcoxi y (C1-C6)haloalcoxi;

Q representa un grupo de la fórmula (i) o (ii) **Fórmula**

en donde R4 es un grupo de la fórmula (Y) ---(CH2)p---P---(CH2q---W (Y) en donde p es 0 o un entero de 1 a 4;

q es 0 o un entero de 1 a 4;

P está ausente o se selecciona del grupo que consiste en O, S, SO, SO2, CO, NR5 CH≥CH, N(R5)SO2, N(R5)COO, N(R5)C(O), SO2N(R5), CO(O)N(R5) y C(O)N(R5);

W se selecciona del grupo que consiste en H, (C1-C6)alquilo, (C2-C6)alquenilo, (C3-C8)cicloalquilo, arilo y heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno, OH, oxo, SH, NH2, NO2, CN, CON(R5)2, NHCOR5, COR5, CO2R5, (C1-C6)alquilo, (C1- C6)alquilsulfanilo, (C1-C6)alquilsulfinilo, (C1-C6)alquilsulfonilo, (C1-C6)alquilo, (C1-C6)haloalquilo, (C1-C6)alcoxi y (C1-C6)haloalcoxi;

A- es un anión fisiológicamente aceptable; y las sales farmacéuticamente aceptables de este;

en donde al menos uno entre R1 y R3 es un grupo heteroarilo y, cuando Q es un grupo de fórmula (i) y R3 es fenilo, R1 es distinto de 2-(metoxicarbonil) tioen-3-il.

Derivados aminoéster de alcaloides y composición medicinal de estos Campo de la invención La presente invención se refiere a derivados aminoéster de alcaloides que actúan como antagonistas del receptor muscarínico, procesos para su preparación, composiciones que los comprende y usos terapéuticos de estos.

Antecedentes de la invención Las sales de amonio cuaternario que actúan como fármacos antagonistas del receptor muscarínico (M) actualmente se utilizan en terapia para inducir broncodilatación para el tratamiento de trastornos respiratorios. Los ejemplos de antagonistas del receptor M bien conocidos son por ejemplo representados por el bromuro de ipratropio y bromuro de tiotropio.

Se han desarrollado varias clases de productos químicos que actúan como fármacos selectivos de los antagonistas de los receptores M3 para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias u obstructivas tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) .

Derivados de carbamato de quinuclidina y su uso como antagonistas de M3 se describen, por ejemplo en WO 02/051841, WO 03/053966y WO 2008/012290.

Dichos antagonistas del receptor M y M3 son administrados actualmente a través de inhalación para suministrar el

fármaco directamente en el sitio de acción, y por lo tanto limitar la exposición sistémica y cualquier efecto secundario indeseable debido a la absorción sistémica.

Por ello, es altamente deseable proporcionar antagonistas de los receptores M3 capaces de actuar a nivel local, mientras tienen una alta potencia y larga duración de acción. Dichos fármacos, una vez adsorbidos, se degradan para inactivar los compuestos que están privados de los efectos secundarios sistémicos típicos de los antagonistas muscarínicos.

>La solicitud copendiente WO 2010/072338, describe compuestos de azonia-biciclo[2.2.2]octano que actúan como antagonistas del receptor muscarínico, que poseen además las características terapéuticamente deseables anteriores.

Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que la presencia de un grupo heteroarilo en los derivados de azoniabiciclo[2.2.2]octano anteriores, según los detalles más abajo, mejoran adicionalmente la duración de la acción de estos compuestos.

Los compuestos de la presente invención por lo tanto se comportan como fármacos suaves, ya que son capaces de producir un efecto broncodilatador más persistentes en los pulmones pero se transforman en metabolitos inactivos más consistente y rápidamente después de pasar al plasma humano.

Este comportamiento da grandes ventajas en términos de seguridad.

Resumen de la invención La presente invención por lo tanto se refiere a derivados aminoéster de alcaloides de la fórmula general (I) que actúan como antagonistas del receptor muscarínico, procesos para su preparación, composiciones que los comprenden, usos 50 terapéuticos y combinaciones con otros ingredientes farmacéuticamente activos entre los que están, por ejemplo, los usados actualmente en el tratamiento de trastornos respiratorios, por ejemplo antagonistas-beta2, corticosteroides, inhibidores de la P38 MAP quinasa, IKK2, inhibidores de HNE, inhibidor de PDE4, moduladores de leucotrienos, NSAIDs y reguladores de moco.

Descripción detallada de la invención En particular, la invención se dirige a derivados aminoéster de alcaloides de la fórmula general (I)

en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, aril (C1-C6) alquilo y heteroaril (C1-C6) alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno, OH, oxo, SH, NH2, NO2, CN, CON (R5) 2, NHCOR5, COR5, CO2R5, (C1-C6) alquilsulfanilo, (C1-C6) alquilsulfinilo, (C1-C6) alquilsulfonilo, (C1

C6) alquilo, (C1-C6) haloalquilo, (C1-C6) alcoxi y (C1-C6) haloalcoxi; R2 es H o se selecciona del grupo que consiste en (C1-C6) alquilo, (C3-C8) cicloalquilo y aril (C1-C6) alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno, OH, oxo, SH, NH2, NO2, CN, CON (R5) 2, NHCOR5, COR5, CO2R5, (C1-C6) alquilsulfanilo, (C1-C6) alquilsulfinilo, (C1-C6) alquilsulfonilo, (C1C6) alquilo, (C1-C6) haloalquilo, (C1-C6) alcoxi y (C1-C6) haloalcoxi;

R3 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo y benzotiofenilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno, OH, oxo, SH, NH2, NO2, CN, CON (R5) 2, COR5, CO2R5, (C1-C6) alquilsulfanilo, (C1-C6) alquilsulfinilo, (C1-C6) alquilsulfonilo, (C1-C6) alquilo, (C1-C6) haloalquilo, (C1C6) alcoxi y (C1-C6) haloalcoxi y aril (C1-C6) alcoxi; R5 se selecciona, independientemente en cada aparición, del grupo que consiste en H, (C1-C6) alquilo, (C2-C6) alquenilo,

(C3-C8) cicloalquilo, heteroarilo y arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno, OH, oxo, SH, NH2, NO2, CN, CONH2, COOH, (C1-C6) alcoxicarbonilo, (C1C6) alquilsulfanilo, (C1-C6) alquilsulfinilo, (C1-C6) alquilsulfonilo, (C1-C6) alquilo, (C1-C6) haloalquilo, (C1-C6) alcoxi y (C1C6) haloalcoxi; Q representa un grupo de la fórmula (i) o (ii)

en donde R4 es un grupo de la fórmula (Y)

- (CH2) p---P--- (CH2) q---W (Y)

en donde p es 0 o un enterode 1a 4; Q es 0 ounentero de1 a4; P está ausente o se selecciona del grupo que consiste en O, S, SO, SO2, CO, NR5 CH=CH, N (R5) SO2, N (R5) COO,

N (R5) C (O) , SO2N (R5) , CO (O) N (R5) y C (O) N (R5) ; W se selecciona del grupo que consiste en H, (C1-C6) alquilo, (C2-C6) alquenilo, (C3-C8) cicloalquilo, arilo y heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno, OH, oxo; SH, NH2, NO2, CN, CON (R5) 2, NHCOR5, COR5, CO2R5, (C1-C6) alquilo, (C1-C6) alquilsulfanilo, (C1C6) alquilsulfinilo, (C1-C6) alquilsulfonilo, (C1-C6) alquilo, (C1-C6) haloalquilo, (C1-C6) alcoxi y (C1-C6) haloalcoxi;

A-es un anión fisiológicamente aceptable;

y las sales farmacéuticamente aceptables de estos;

en donde al menos uno entre R1 y R3 es un grupo heteroarilo y, cuando Q es un grupo de fórmula (i) y R3 es fenilo, R1 es distinto de 2- (metoxicarbonil) tiofen-3-ilo.

En la presente descripción, salvo disposición en contrario, el término "halógeno" incluye átomos de flúor, cloro, bromo y 5 yodo.

La expresión " (C1-C6) alquilo" se refiere a grupos alquilo de cadena recta o ramificada en donde el número de átomos de carbono es de 1 a 6. Los ejemplos de dichos grupos son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo y similares.

La expresión derivada " (C1-C6) alcoxi" debe interpretarse de manera análoga como una referencia a los grupos alquilooxi anteriores (por ejemplo alcoxi) . Los ejemplos de dichos grupos puede comprender por lo tanto metoxilo, etoxilo, npropoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, pentoxilo, hexoxilo y similares.

De la misma manera, la expresión " (C1-C6) alcoxicarbonilo" debe interpretarse como una referencia a los grupos (C1C6) alcoxi anteriores que portan adicionalmente un grupo carbonilo entre los cuales está, por ejemplo, acetoxi (por ejemplo, acetiloxicarbonilo) , terc-butoxicarbonilo, y similares.

Las expresiones derivadas " (C1-C6) haloalquilo" y " (C1-C6) haloalcoxi", se refieren por lo tanto a los grupos " (C1

C6) alquilo" y " (C1-C6) alcoxi" anteriores en donde uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por uno o más átomos de halógeno, que pueden ser iguales o diferentes.

Los ejemplos de dichos grupos (C1-C6) haloalquilo y (C1-C6) haloalcoxi pueden incluir por lo tanto grupos alquilo y alcoxi halogenados, poli-halogenados y completamente halogenados en donde todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de halógeno. Entre estos están, como un ejemplo, los grupos trifluorometilo o trifluorometoxilo.

Igualmente, las expresiones derivadas " (C1-C6) alquilosulfanilo", " (C1-C-6) alquilosulfinilo" o " (C1-C6) alquilosulfonilo" se refieren, respectivamente, a grupos alquilS-, alquilo-SO-o alquilo-SO2-.

La expresión " (C3-C8) cicloalquilo", se refiere a grupos de hidrocarburo no aromáticos cíclicos con 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.

La expresión "arilo" se refiere a sistemas anulares mono-, bi-o tricíclicos que tienen 6 a 20 átomos del anillo, preferentemente 6 a 15 y en donde al menos un anillo es aromático.

La expresión... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la Fórmula general (I)

en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, aril (C1-C6) alquilo y heteroaril (C1-C6) alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno, OH, oxo, SH, NH2, NO2, CN, CON (R5) 2, NHCOR5, COR5, CO2R5, (C1-C6) alquilsulfanilo, (C1

C6) alquilsulfinilo, (C1-C6) alquilsulfonilo, (C1-C6) alquilo, (C1-C6) haloalquilo, (C1-C6) alcoxi y (C1-C6) haloalcoxi; R2 es H o se selecciona del grupo que consiste en (C1-C6) alquilo, (C3-C8) cicloalquilo y aril (C1-C6) alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno, OH, oxo, SH, NH2, NO2, CN, CON (R5) 2, NHCOR5, COR5, CO2R5, (C1-C6) alquilsulfanilo, (C1C6) alquilsulfinilo, (C1-C6) alquilsulfonilo, (C1-C6) alquilo, (C1-C6) haloalquilo, (C1-C6) alcoxi y (C1-C6) haloalcoxi;

R3 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo y benzotiofenilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno, OH, oxo, SH, NH2, NO2, CN, CON (R5) 2, COR5, CO2R5, (C1-C6) alquilsulfanilo, (C1-C6) alquilsulfinilo, (C1-C6) alquilsulfonilo, (C1C6) alquilo, (C1-C6) haloalquilo, (C1-C6) alcoxi y (C1-C6) haloalcoxi y aril (C1-C6) alcoxi; R5 se selecciona, independientemente en cada aparición, del grupo que consiste en H, (C1-C6) alquilo, (C2

C6) alquenilo, (C3-C8) cicloalquilo, heteroarilo y arilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno, OH, oxo, SH, NH2, NO2, CN, CONH2, COOH, (C1-C6) alcoxicarbonilo, (C1-C6) alquilsulfanilo, (C1-C6) alquilsulfinilo, (C1-C6) alquilsulfonilo, (C1C6) alquilo, (C1-C6) haloalquilo, (C1-C6) alcoxi y (C1-C6) haloalcoxi; Q representa un grupo de la fórmula (i) o (ii)

en donde R4 es un grupo de la fórmula (Y)

--- (CH2) p---P--- (CH2q---W (Y)

en donde p es 0 o un enterode 1a 4;

q es 0 o un enterode 1a 4;

P está ausente o se selecciona del grupo que consiste en O, S, SO, SO2, CO, NR5 CH=CH, N (R5) SO2, 60 N (R5) COO, N (R5) C (O) , SO2N (R5) , CO (O) N (R5) y C (O) N (R5) ;

W se selecciona del grupo que consiste en H, (C1-C6) alquilo, (C2-C6) alquenilo, (C3-C8) cicloalquilo, arilo y

heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno, OH, oxo, SH, NH2, NO2, CN, CON (R5) 2, NHCOR5, COR5, CO2R5, (C1-C6) alquilo, (C1

C6) alquilsulfanilo, (C1-C6) alquilsulfinilo, (C1-C6) alquilsulfonilo, (C1-C6) alquilo, (C1-C6) haloalquilo, (C1-C6) alcoxi y (C1-C6) haloalcoxi;

A

es un anión fisiológicamente aceptable; y las sales farmacéuticamente aceptables de este; en donde al menos uno entre R1 y R3 es un grupo heteroarilo y, cuando Q es un grupo de fórmula (i) y R3 es fenilo, R1 es distinto de 2- (metoxicarbonil) tioen-3-il.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo y aril (C1-C6) alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno, COR5, CO2R5, CON (R5) 2, (C1-C6) alquilo y (C1-C6) alcoxi; R2 es H o (C1C6) alquilo; Q es un grupo de la fórmula (i) .

3. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, bencilo y tiofenilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno, COR5, CO2R5, CON (R5) 2, (C1-C6) alquilo y (C1-C6) alcoxi, en donde R5 es H o (C1-C6) alquilo; Q es un grupo de la fórmula (i) ; R2 es H o metilo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo y aril (C1-C6) alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno, COR5, CO2R5, CON (R5) 2, (C1-C6) alquilo y (C1-C6) alcoxi; R2 es H o (C1C6) alquilo; Q es un grupo de la fórmula (ii) .

5. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 4, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, bencilo y tiofenilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno, COR5, CO2R5, CON (R5) 2, (C1-C6) alquilo y (C1-C6) alcoxi, en donde R5 es H o (C1-C6) alquilo; Q es un grupo de la fórmula (ii) .

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo y benzotiofenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno, (C1-C6) alcoxi, OH y aril (C1-C6) alcoxi; Q es un grupo de la fórmula (ii) ; R2 es H

o (C1-C6) alquilo.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Q es un grupo de la fórmula (ii) ;R4 es un grupo de la fórmula (Y) en donde p es 0, 1, 2 o 3, q es 0, P está ausente o se selecciona del grupo que consiste en O, CO y C (O) N (R5) y W se selecciona del grupo que consiste en arilo, (C2-C6) alquenilo y heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes como en la reivindicación 1.

8. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 7, en donde Q es un grupo de la fórmula (ii) ; p es 1, q es 0, P es CO y W se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridilo, tiofenilo, isoxazolilo y tiazolilo, opcionalmente sustituido como en la reivindicación 1.

9. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 7, en donde Q es un grupo de la fórmula (ii) ; p es 3, q es 0, P es O y W es fenilo opcionalmente sustituido como en la reivindicación 1.

10. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 7, en donde Q es un grupo de la fórmula (ii) ; p es 2, q es 0, P está ausente y W es fenilo opcionalmente sustituido como en la reivindicación 1.

11. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 7, en donde Q es un grupo de la fórmula (ii) ; p es 1, q es 0, P es -CON (H) -y W es piridilo opcionalmente sustituido como en la reivindicación 1.

12. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 7, en donde Q es un grupo de la fórmula (ii) ; p y q son 0, P está ausente y W es metilo.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-12 con uno o más portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.

14. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13 adecuada para la administración por inhalación, seleccionada de polvos inhalables, aerosoles dosificadores que contienen gas propelente o formulaciones inhalables sin propulsor.

15. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para su uso como medicamento.

16. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para usar en el tratamiento de enfermedades bronco-obstructivas o inflamatorias, preferentemente asma o bronquitis crónica o 5 enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) .

17. Uso de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades bronco-obstructivas o inflamatorias, seleccionada de asma, bronquitis crónica y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) .

18. Una combinación de un compuesto de la fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-12 con uno o más ingredientes activos seleccionados de las clases de agonistas de beta2, corticosteroides, inhibidores de la P38 MAP quinasa, IKK2, inhibidores de HNE, inhibidor de PDE4, moduladores de leucotrienos, NSAIDs y reguladores de moco.

19. Un dispositivo que comprende la composición farmacéutica de la reivindicación 13 seleccionado de un inhalador de polvo seco de una sola o de múltiples dosis, un inhalador de dosis medida y un nebulizador de niebla suave.