Compuestos fotoprotectores análogos de MAA, procedimiento de síntesis y composición que comprende los mismos.

La invención describe nuevos compuestos fotoprotectores análogos de MAA que presentan de manera general la fórmula 1:

****IMAGEN-01****

y sus sales y solvatos aceptables;

en la que:

R1 se selecciona del grupo constituido por alquilo C1-6, S-alquilo C1-6 y O-alquilo C1-6;

R2 se seleccionan cada uno del grupo constituido por H y alquilo C1-6;

R3 se seleccionan cada uno del grupo constituido por

****IMAGEN-02****;y

n es un número entero seleccionado del grupo constituido por 0, 1 y 2.

La invención también describe procedimientos de síntesis de tales compuestos así como composiciones que los comprenden.

Campo de la invención La presente invención se refiere al campo de la protección frente a radiaciones solares, y más concretamente a nuevos compuestos análogos de MAA

(aminoácidos de tipo micosporina) para la protección frente a radiaciones solares.

Antecedentes de la invención

Los compuestos aminoácidos de tipo micosporina

("Mycosporine-like Amino Acids", MAA) se encuentran de

forma ubicua en distintas partes de la fisiología de

multitud de especies distintas, en ecosistemas totalmente diferentes, desde el trópico a la Antártida. A nivel biológico, estos compuestos se han asociado con diversos tipos de procesos, siendo uno de los más interesantes el de actuar como compuestos fotoprotectores que protegen a los organismos frente a la luz solar.

Prácticamente todos los métodos conocidos en la técnica anterior para obtener MAA se basan en la extracción de los mismos a partir de sus fuentes naturales, es decir, el procesado de algas o huevas de peces para producir extractos que contienen MAA.

Sin embargo, obtener los compuestos mediante extracción a partir de sus fuentes naturales no resulta práctico desde un punto de vista industrial debido al bajo rendimiento de la extracción, 10 cual aumenta el coste económico de los mismos.

A nivel comercial, una serie de compuestos han sido aprobados para su uso como filtro ultravioleta en formulaciones comerciales (véase EU Cosmetic Directive 76/768/EEC, Annex VII) . La mayor parte de estos compuestos comparte su estructura química y, por tanto, su mecanismo de acción y sus propiedades. Sin embargo, varios de estos compuestos conocidos distintos de MAA (por ejemplo, avobenzona, cinamato de octilo, derivados de benzofenona...) presentan escasa fotoestabilidad, es decir, estos compuestos se descomponen a medida que absorben la luz solar. Esta falta de fotoestabilidad supone dos problemas principales, por un lado van perdiendo sus propiedades fotoprotectoras a medida que van recibiendo la luz por lo que su duración de acción es relativamente corta. Por otro lado, la descomposición de estos compuestos puede dar lugar a la producción de subproductos dañinos.

Por ejemplo, el documento WO 0239974 da a conocer composiciones para el cuidado personal que comprenden compuestos de tipo MAA. Todos los compuestos dados a conocer en ese documento son de origen natural y no se proporciona suficiente información para su obtención por vía sintética. Además, estos compuestos conocidos naturales de tipo MAA presentan propiedades de fotoestabilidad limitadas que reducen su duración de acción.

Por tanto, existe en la técnica la necesidad de nuevos compuestos fotoprotectores análogos de MAA que presenten una fotoestabilidad aumentada con respecto a los compuestos

de MAA naturales conocidos, y que además puedan obtenerse

por vía sintética con rendimientos aceptables desde el

punto de vista de la aplicación industrial.

Sumario de la invención Para solucionar los problemas descritos anteriormente, en un primer aspecto la presente invención da a conocer nuevos compuestos fotoprotectores análogos de MAA que presentan la fórmula 1:

:"IN I

R,

n

;tr N, R3

R2

R2 H

Fórmula 1 así como sus sales y solvatos aceptables; en la que:

Rl se selecciona del grupo constituido por alquilo Cl6, S-alquilo Cl-6 y O-alquilo Cl-6; R2 se seleccionan cada uno del grupo constituido por H y alquilo Cl-6; R3 se seleccionan cada uno del grupo constituido por

~OH

~

? ) J.

Sr

y , y

n es un número entero seleccionado del grupo constituido por O, 1 Y 2. En un segundo aspecto, la presente invención da a conocer un procedimiento de síntesis para obtener los compuestos según el primer aspecto de la presente invención. Dicho procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2A, 2B o 2C con un compuesto de fórmula 3

Fórmula 3 en la que R3 es tal como se define en el primer aspecto de la presente invención;

en un disolvente adecuado y en presencia de un ácido adecuado X-OH en el que X se selecciona del grupo constituido por TSO-, Cl-, AcO-, CF3COO-y CF3S03-.

En función del valor del sustituyente Rl que se desea en el compuesto de fórmula 1, el procedimiento comprende 5 hacer reaccionar el compuesto de fórmula 3 con un compuesto de fórmula Así, 3 se hace 2A, 2B o 2C. cuando Rl es alquilo Cl-6, el compuesto de fórmula reaccionar con un compuesto de fórmula 2A

Cuando Rl es se hace reaccionar

Cuando Rl es se hace reaccionar

~R1 R2~O

R2 Fórmula 2A. O-alquilo Cl-6, el compuesto de fórmula 3 con un compuesto de fórmula 2B

Fórmula 2B. S-alquilo Cl-6, el compuesto de fórmula 3 con un compuesto de fórmula 2C

~R1 R2~N.. 3

R2 H

Fórmula 2C.

Según un tercer aspecto, la presente invención da a conocer una composición de protección frente a radiaciones solares que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto según el primer aspecto de la presente invención.

Breve descripción de las figuras La presente invención se entenderá mejor con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:

La figura 1 muestra espectros de UV-Vis de algunos compuestos sintetizados según la presente invención así como de tres compuestos comerciales para su comparación.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

Tal como apreciará el experto en la técnica, algunos compuestos según la presente invención pueden presentar diversas formas estereoisoméricas tales como 0 diastereoisómeros (debido a la presencia de dobles enlaces) . Aunque no se mencione de manera específica en cada caso, se pretende que la mención de un compuesto según la presente invención incluya todas las posibles formas estereoisoméricas del mismo.

Tal como se mencionó anteriormente, la presente invención da a conocer nuevos compuestos fotoprotectores análogos de MAA que presentan de manera general la fórmula 1:

así como sus sales y solvatos aceptables; en la que: Rl se selecciona del grupo constituido por alquilo Cl6, S-alquilo Cl-6 y O-alquilo Cl-6;

R2 se seleccionan cada uno del grupo constituido por H y alquilo Cl-6; R3 se seleccionan cada uno del grupo constituido por

~OH

~

J? :y

Br

y ; y n es un número entero seleccionado del grupo constituido por 0, 1 Y 2. Según una realización preferida de la presente invención, n es igual a 1, de modo que los compuestos son aminociclohexeniminas de fórmula lA:

R~R1 R2~N.. R3

R2 H Fórmula lA. Según una realización preferida de la presente invención, Rl se selecciona del grupo constituido por Me, Et, SMe, OMe y OEt, más preferiblemente del grupo constituido por Me, Et y OEt, lo más preferiblemente Rl es Me. Según otra realización preferida de la presente invención, R2 se selecciona del grupo constituido por H y Me, más preferiblemente R2 es H. Lo más preferiblemente, ambos grupos R2 son idénticos. Según otra realización preferida de la presente invención, R3 se selecciona del grupo constituido por

0, ~

'-'

J?

I~

, ~y Br,

más preferiblemente, R3 se selecciona del grupo constituido por

0'

J?

I~ Br

y

Lo más preferiblemente, ambos grupos R3 son idénticos.

Según otra realización preferida de la presente invención, el compuesto de fórmula 1 se presenta en forma de sal según la fórmula lB:

e x

en la que X- se selecciona del grupo constituido por TsO-, Cl-,

AcO-, CF3COO-y CF3S03-, preferiblemente del grupo constituido por TsO-y Cl-, más preferiblemente X-es TsO-. Los compuestos de la presente invención análogos de MAA presentan varias diferencias con respecto a los MAA obtenidos a partir de fuentes naturales, que les 15 proporcionan una serie de ventaj as sustanciales con respecto a estos últimos.

En primer lugar, el sustituyente Rl se generaliza pasando del grupo OMe que aparece en los compuestos de tipo MAA de origen natural a una amplia gama de sustituyentes como por ejemplo grupos alquilo Cl-6, grupos azufrados (Salquilo Cl-d y grupos oxigenados (O-alquilo Cl-6) . Esta diferencia afecta principalmente a la longitud de onda de absorción, la solubilidad de los compuestos en distintos disolventes e incluso la estabilidad de los compuestos una vez incorporados en una formulación compleja (la cual dependerá de su uso final, ya sea para plásticos, cremas, barnices, ...) . En general, el cambio de este sustituyente Rl implica la generalización de la estructura base proporcionando las mismas propiedades generales...

1. Compuesto fotoprotector análogo de MAA que presenta la fórmula 1:

:N

'I R, n I

R2-trN, R3

R2 H

Fórmula 1 y sus sales y solvatos aceptables; en la que: Rl se selecciona del grupo constituido por alquilo Cl6, S-alquilo Cl-6 y O-alquilo Cl-6;

R2 se seleccionan cada uno del grupo constituido por H y alquilo Cl-6; R3 se seleccionan cada uno del grupo constituido por

(Y0H

~

JI ) ( (f.

Br

y , y

n es un número entero seleccionado del grupo constituido por O, 1 Y 2.

2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por que n es igual a 1, y presenta por tanto la siguiente fórmula lA:

~R1

R2~N, R3

R2 H

Fórmula lA.

3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que Rl se selecciona del grupo constituido por Me, Et, SMe, OMe y OEt.

4. Compuesto según la reivindicación 3, caracterizado por que Rl se selecciona del grupo constituido por Me, Et y OEt.

5. Compuesto según la reivindicación 4, caracterizado por que Rl es Me.

G. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que cada se selecciona del grupo constituido por H y Me.

7. Compuesto según la reivindicación G, caracterizado por que cada R2 es H.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que ambos grupos R2 son idénticos.

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que cada se selecciona del grupo constituido por

(Y~ J?

~ , ~y Sr

10. Compuesto según la reivindicación 9, caracterizado por que cada R3 se selecciona del grupo constituido por

J7

Sr

11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que ambos grupos R3 son idénticos.

12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que se presenta en forma de sal según la fórmula lB:

e x

Fórmula lB en la que X-se selecciona del grupo constituido por TsO-, Cl-,

AcO-, CF3COO-y CF3S03-.

13. Compuesto según la reivindicación 12, caracterizado por que X-se selecciona del grupo constituido por TsO-y Cl-.

14. Compuesto según la reivindicación 13, caracterizado 10 por que X-es TsO-.

15. Procedimiento de síntesis de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que Rl es alquilo Cl-6; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2A

~R1 R2~O

R2 Fórmula 2A en la que Rl es alquilo Cl-6 y R2 es tal como se define en las reivindicaciones 1 a 14; con un compuesto de fórmula 3 20

en la que R3 es tal como se define en las reivindicaciones 1 a 14; en un disolvente adecuado y en presencia de un ácido adecuado X-OH en el que X es tal como se define en las reivindicaciones 12 a 14.

16. Procedimiento de síntesis de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que Rl es O-alquilo Cl-6; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2B

Fórmula 2B

en la que Rl es O-alquilo Cl-6 y R2 es tal como se

define en las reivindicaciones 1 a 14;

10 con un compuesto de fórmula 3

en la que R3 es tal como se define en las

15 reivindicaciones 1 a 14;

en un disolvente adecuado y en presencia de un ácido

adecuado X-OH en el que X es tal como se define en las

reivindicaciones 12 a 14.

17. Procedimiento de síntesis de un compuesto según

20 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que

R1 es S-alquilo Cl -6; que comprende hacer reaccionar un

compuesto de fórmula 2C

~R1

Ri~~N, R3R2 H

Fórmula 2C

25 en la que Rl es S-alquilo Cl-6, R2 es tal como se

define en las reivindicaciones 1 a 14 y R3 es tal como

se define en las reivindicaciones 1 a 14;

con un compuesto de fórmula 3

R3NH2

Fórmula 3 en la que R3 es tal como se define en las reivindicaciones 1 a 14; en un disolvente adecuado y en presencia de un ácido adecuado X-OH en el que X es tal como se define en las reivindicaciones 12 a 14.

18. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en el que la reacción se lleva a cabo en tolueno como disolvente y a reflujo.

19. Composición de protección frente a radiaciones solares que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a

14.

20. Composición de protección frente a radiaciones solares según la reivindicación 19 para su aplicación sobre la piel de un animal, caracterizada por que el compuesto se presenta en forma de una sal fisiológicamente aceptable de fórmula lB.

21. Composición según la reivindicación 20, caracterizada por que el contraión X-en la fórmula lB se selecciona del grupo constituido por TsO-y el-o

22. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, caracterizada por que comprende además al menos un segundo agente protector frente a radiaciones solares en combinación con el al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.