Compuestos de tiazolopiridina moduladores de sirtuina.

Un compuesto representado por la Fórmula Estructural (III):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde:

R3 se selecciona de hidrógeno, metoxipropilo, metoxiprop-1-inilo,**Fórmula**

Compuestos detiazolopiridina moduladores de sirtuina Antecedentes La familia de genes del regulador de información silenciada (SIR, por sus siglas en inglés) representa un grupo altamente conservado de genes presente en los genomas de organismos que abarcan desde arqueobacterias hasta eucariotas superiores. Las proteínas SIR codificadas están implicadas en diversos procesos, desde la regulación del silenciamiento de genes hasta la reparación del ADN. Las proteínas codificadas por miembros de la familia génica SIR muestran una elevada conservación de secuencia en un dominio central de 250 aminoácidos. Un gen bien caracterizado de esta familia es SIR2 de S. cerevisiae, que está implicado en el silenciamiento de locus HM que contienen información que especifica el tipo de reproducción sexual de la levadura, efectos de la posición de telómeros y el envejecimiento celular. La proteína Sir2 de levadura pertenece a una familia de histona desacetilasas. El homólogo de Sir2, CobB, en Salmonella typhimurium, funciona como una ADP-ribosil transferasa dependiente de NAD (nicotinamida adenina dinucleótido) .

La proteína Sir2 es una desacetilasa de clase III que utiliza NAD como cosustrato. A diferencia de otras desacetilasas, muchas de las cuales están implicadas en el silenciamiento de genes, la Sir2 es insensible a inhibidores de histona desacetilasa de clases I y II tales como la tricostatina A (TSA) .

La desacetilación de acetil-lisina por Sir2 está estrechamente acoplada a la hidrólisis de NAD, que produce nicotinamida y un nuevo compuesto de acetil-ADP ribosa. La actividad de desacetilasa dependiente de NAD de Sir2 es esencial para aquellas de sus funciones que pueden conectar su papel biológico con el metabolismo celular de la levadura. Los homólogos de Sir2 en mamíferos poseen actividad de histona desacetilasa dependiente de NAD. La mayoría dela información sobrelas funciones mediadas por Sir2 procede de estudios en levaduras.

Los estudios bioquímicos han demostrado que Sir2 puede desacetilar fácilmente las colas aminoterminales de histonas H3 y H4, dando como resultado la formación de 1-O-acetil-ADP-ribosa y nicotinamida. Las cepas con copias adicionales de SIR2 presentan un mayor silenciamiento de ADNr y una duración de vida 30% mayor. Se ha demostrado recientemente que copias adicionales del homólogo de SIR2 en C. elegans, sir-2.1 y el gen dSir2 de D. melanogaster prolongan considerablemente la duración de vida de estos organismos. Esto implica que la vía reguladora dependiente de SIR2 para el envejecimiento ha surgido tempranamente en la evolución y se ha conservado bien. Hoy en día se cree que los genes Sir2 han evolucionado para potenciar la salud y la resistencia al estrés de un organismo con el fin de aumentar sus probabilidades de sobrevivir ala adversidad.

En los seres humanos existen siete genes similares a Sir2 (SIRT1-SIRT7) que comparten el dominio catalítico conservado de Sir2. SIRT1 es una proteína nuclear que tiene el mayor grado de similitud de secuencia con respecto a Sir2. SIRT1 regula por desacetilación múltiples dianas celulares, entre ellas el supresor tumoral p53, el factor de señalización celular NF-κB y el factor de transcripción FOXO.

SIRT3 es una homóloga de SIRT1 que está conservada en procariotas y eucariotas. La proteína SIRT3 tiene como diana las crestas mitocondriales por medio de un dominio único localizado en el extremo N-terminal. SIRT3 tiene actividad de proteína desacetilasa dependiente de NAD+ y se expresa de manera ubicua, particularmente en tejidos metabólicamente activos. Una vez transferida a las mitocondrias, se cree que SIRT3 es escindida por una peptidasa de procesamiento dematrizmitocondrial (MPP, por sus siglas en inglés) para dar una forma activa más pequeña.

Desde hace más de 70 años se sabe que la restricción calórica mejora la salud y prolonga la duración de vida de los mamíferos. También se prolonga la duración de vida de la levadura, al igual que la de los metazoos, con intervenciones que se asemejen a la restricción calórica, por ejemplo la disminución de glucosa. El descubrimiento de que tanto la levadura como las moscas que carecen del gen SIR2 no viven más tiempo cuando se les somete a restricción calórica proporciona una prueba de que los genes SIR2 intervienen en los efectos beneficiosos para la salud de una dieta calórica restringida. Además, las mutaciones que reducen la actividad de la vía de PKA dependiente de cAMP (adenosina 3’, 5’-monofosfato) sensible a glucosa, de la levadura, prolongan la vida en células de tipo salvaje pero no en cepas sir2 mutantes, demostrando que probablemente SIR2 sea un componente clave situado en la ruta aguas abajo dela restricción calórica.

Los documentos US2007/037810, WO2008/156869, WO2007/019346 y WO2009/061453 describen derivados de tiazolo[5, 4-b]piridin-2-ilo como compuestosmoduladores de sirtuina.

Compendio En la presente memoria se proporcionan nuevos compuestos moduladores de sirtuina y métodos de uso de los mismos.

En un aspecto, la invención proporciona compuestos moduladores de sirtuina de la Fórmula Estructural (III) como se describen con detallemás adelante.

En otro aspecto, se describen métodos para usar compuestos moduladores de sirtuina, o composiciones que comprenden compuestos moduladores de sirtuina. En determinadas realizaciones, se pueden utilizar compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina para una diversidad de aplicaciones terapéuticas, que incluyen, por ejemplo, aumentar la duración de la vida de una célula y tratar y/o prevenir una amplia variedad de enfermedades y trastornos que incluyen, por ejemplo, enfermedades o trastornos relacionados con el envejecimiento o el estrés, diabetes, obesidad, enfermedades neurodegenerativas, neuropatía inducida por sustancias quimioterapéuticas, neuropatía asociada con un episodio isquémico, enfermedades y/o trastornos oculares, enfermedad cardiovascular, trastornos de la coagulación sanguínea, inflamación y/o enrojecimiento, etc. También se pueden emplear compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina para tratar una enfermedad o trastorno en un sujeto que se beneficiaría de una actividad mitocondrial incrementada, para potenciar el rendimientomuscular, para aumentar los niveles de ATP en el músculo o bien para tratar o prevenir lesiones del tejido muscular asociadas con hipoxia o isquemia. En otras realizaciones, se pueden emplear compuestos moduladores de sirtuina que reducen el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina para una diversidad de aplicaciones terapéuticas que incluyen, por ejemplo, aumentar la sensibilidad celular al estrés, aumentar la apoptosis, tratar el cáncer, estimular el apetito y/o estimular el aumento de peso, etc. Tal como se describirá con mayor detalle más adelante, los métodos comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuestomodulador de sirtuina.

En ciertos aspectos, se pueden administrar los compuestos moduladores de sirtuina solos o bien en combinación con otros compuestos, entre ellos otros compuestos moduladores de sirtuina u otros agentes terapéuticos.

Descripción detallada 1. Definiciones Cuando se empleen en la presente memoria, los siguientes términos y expresiones tendrán los significados expuestos a continuación. Salvo que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen el mismo significado que una persona con pericia ordinaria en la técnica entiende normalmente.

El término "agente" se emplea en la presente memoria para indicar un compuesto químico, una mezcla de compuestos químicos, una macromolécula biológica (como un ácido nucleico, un anticuerpo, una proteína o parte de la misma, por ejemplo un péptido) o un extracto preparado a partir de materiales biológicos tales como bacterias, plantas, hongos o células o tejidos animales (particularmente de mamíferos) . La actividad de tal agente puede hacerlo adecuado como "agente terapéutico", que es una sustancia (o sustancias) biológicamente, fisiológicamente o farmacéuticamente activa que actúalocal o sistémicamente en un sujeto.

La expresión "animales de compañía" se refiere a gatos y a perros. Tal como se emplea en la presente memoria, el término "perro" (o "perros") indica cualquier miembro de la especie Canis familiaris, de la que existe un gran número de razas distintas. El término "gato" (o "gatos") se refiere a un animal felino, incluidos gatos domésticos y otros miembros dela familia Felidae, género Felis.

"Diabetes" se refiere a nivel elevado de azúcar en sangre o cetoacidosis,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la Fórmula Estructural (III) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R3 se selecciona de hidrógeno, metoxipropilo, metoxiprop-1-inilo,

2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R3 se selecciona de hidrógeno,

3. Un compuesto según la reivindicación 1 que es 5- (3-metoxipropil) -2-fenil-N- (2- (6- (pirrolidin-110 ilmetil) tiazolo[5, 4-b]piridin-2-il) fenil) tiazol-4-carboxamida:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto según la reivindicación 1 que es 2-fenil-N- (2- (6- (pirrolidin-1-ilmetil) tiazolo[5, 4-b]piridin-2il) fenil) tiazol-4-carboxamida:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto según la reivindicación 1 que es 5- (3-metoxiprop-1-in-1-il) -2-fenil-N- (2- (6- (pirrolidin-1ilmetil) tiazolo[5, 4-b]piridin-2-il) fenil) tiazol-4-carboxamida:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y un 10 vehículofarmacéuticamenteaceptable.

7. La composición según la reivindicación 6, en donde la composiciónfarmacéutica está libre de pirógenos.

8. La composición según la reivindicación 7, que comprende además un agente activo adicional.

9. La composición según la reivindicación 8, en donde el agente activo adicional se selecciona entre: agentes

antiinflamatorios, analgésicos, agentes antimicrobianos, agentes antifúngicos, antibióticos, vitaminas, antioxidantes y 15 agentes bloqueadores solares.

10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para uso como una sustancia terapéutica activa.

11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para uso en el tratamiento de un paciente que padece o es susceptible a resistencia a la insulina, un síndrome metabólico, diabetes o sus complicaciones, o para aumentar la resistencia a la insulina en un paciente.

12. El compuesto para uso según la reivindicación 11, en donde el sujeto es un ser humano.

13. El compuesto para uso según la reivindicación 11, que comprende además administrar un agente activo adicional.

14. El compuesto para uso según la reivindicación 13, en donde el agente activo adicional se selecciona entre:

agentes antiinflamatorios, analgésicos, agentes antimicrobianos, agentes antifúngicos, antibióticos, vitaminas, 25 antioxidantes y agentes bloqueadores solares.