Compuestos de pirrolo-triazin anilina útiles como inhibidores de quinasa.

Un compuesto que tiene la fórmula (I*):**Fórmula**

o enantiómeros,

diastereómeros, sales y solvatos del mismo, en la que

X se selecciona entre -O-, -OC(≥O)-, -S-, -S(≥O)-, -SO2-, -C(≥O)-, -CO2-, NR8-, -NR8C(≥O)-, -NR8C(≥O)NR9, - NR8CO2-, -NR8SO2- -NR8SO2NR9-, -SO2NR8-, -C(≥O)NR8-, halógeno, nitro y ciano, o X está ausente;

Y es -C(≥O)NH-;

B es cicloalquilo, heterociclo o heteroarilo opcionalmente sustituidos; o arilo sustituido con un R11 y de cero a dos R12; o se selecciona entre -C(≥O)R13, -CO2R13 y -C(≥O)NR13R13a;

R1 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, -OR14, -SR14, -OC(≥O)R14, -CO2R14, -C(≥O)NR14R14a, -NR14R14a, -S(≥O)R14, -SO2R14, -SO2NR14R14a, -NR14SO2NR14aR14b, -NR14aSO2R14, -NR14C(≥O)R14a, -NR14CO2R14a, -NR14C(≥O)NR14aR14b, halógeno, nitro y ciano;

R2 es hidrógeno o alquilo C1-4;

R3 es hidrógeno, metilo, perfluorometilo, metoxi, halógeno, ciano, NH2 o NH(CH3);

R4 se selecciona entre:

(a) hidrógeno, con la condición de que R4 no sea hidrógeno si X es -S(≥O)-, -SO2-, NR8CO2- o -NR8SO2-;

(b) alquilo, alquenilo, y alquinilo opcionalmente sustituidos con ceto y/o de uno a cuatro R17;

(c) arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno a tres R16; y

(d) heterociclo y cicloalquilo opcionalmente sustituidos con ceto y/o de uno a tres R16; o

(e) R4 está ausente si X es halógeno, nitro o ciano;

R6 se une a cualquier átomo de carbono disponible del anillo A de fenilo y en cada aparición se selecciona independientemente entre alquilo, halógeno, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoílo, alcanoiloxi, tiol, alquiltio, ureído, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, alquilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, sulfonamido, fenilo, bencilo, ariloxi y benciloxi, en donde cada grupo R6 a su vez se puede sustituir adicionalmente con uno a dos R18;

R8 y R9 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, cicloalquilo, heterociclo y heteroarilo;

R11 se selecciona entre cicloalquilo, heterociclo y heteroarilo opcionalmente sustituidos;

R12 se selecciona entre alquilo, R17 y alquilo C1-4 sustituido con ceto (≥O) y/o de uno a tres R17; R13 y R13a se seleccionan entre hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido;

R14, R14, y R14b se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, cicloalquilo, heterociclo y heteroarilo, excepto cuando R14 se une a un grupo sulfonilo tal como en -S(≥O)R14, -SO2R14 y -NR14aSO2R14, entonces R14 no es hidrógeno;

R16 se selecciona entre alquilo; R17 y alquilo C1-4 sustituido con ceto (≥O) y/o de uno a tres R17;

R17 se selecciona entre halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, ciano, -SR23, -OR23, -NR23R24, -NR23SO2R25, -SO2R25, -SO2NR23R24, -CO2R23, -C(≥O)R23, -C(≥O)NR23R24, -OC(≥O)R23, -OC(≥O)NR23R24a, -NR23C(≥O)R24, -NR23CO2R24; arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno a tres R26; o cicloalquilo o heterociclo opcionalmente sustituidos con ceto (≥O) y/o de uno a tres R26;

R18 y R26 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, aminoalquilo C1-4, hidroxi, hidroxialquilo C1-4, alcoxi, alquiltio C1-4, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi;

cada uno de R23 y R24 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo;

R25 se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, ciclo alquilo y heterociclo; y m es 0, 1, 2 o 3; en donde la expresión "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ceto (≥O), alcanoílo, ariloxi, alcanoiloxi, NRaRb, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino, arilamino, aralcanoilamino, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, -SO2NRaRb, nitro, ciano, -CO2H, -CONRaRb, alcoxicarbonilo, arilo, guanidino y heteroarilos o heterociclos, en donde Ra y Rb se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo, y en donde el sustituyente en el alquilo opcionalmente a su vez puede estar sustituido adicionalmente, en cuyo caso estará sustituido con uno o más de alquilo C1-4, alquenilo C2-4, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, aminoalquilo C1-4, hidroxi, hidroxialquilo C1-4, alcoxi, alquiltio, fenilo, bencilo, feniloxi, y/o benciloxi; en donde la expresión "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo sustituido con uno a dos sustituyentes, seleccionados entre los que se han mencionado anteriormente para grupos alquilo sustituidos; y en donde la expresión "cicloalquilo opcionalmente sustituido" se refiere a cicloalquilo que puede tener de 0 a 3 sustituyentes seleccionados entre grupos Rc y/o entre ceto (cuando sea apropiado), que a su vez puede estar sustituido con uno a tres grupos Rd, en donde Rc en cada aparición se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, halógeno, trifluorometoxi, trifluorometilo, -SR, -OR, -NRR', -NRSO2R', -SO2R, -SO2NRR', -CO2R', -C(≥O)R', -C(≥O)NRR', - OC(≥O)R', -OC(≥O)NRR', -NRC(≥O)R', NRCO2R', fenilo, cicloalquilo C3-7 y heterociclo o heteroarilo de cinco a seis miembros, en donde cada R y R' se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, fenilo, cicloalquilo C3-7 y heterociclo o heteroarilo de cinco a seis miembros, excepto en el caso de un grupo sulfonilo, entonces R no va a ser hidrógeno, y en donde Rd se selecciona entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, aminoalquilo C1-4, hidroxi, hidroxialquilo C1-4, alcoxi, alquiltio, fenilo, bencilo, feniletilo, feniloxi y benciloxi.

Compuestos de pirrolo-triazin anilina útiles como inhibidores de quinasa

Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos de pirrolotriazina, más particularmente, a compuestos de cicloalquil, heterociclil y heteroaril pirrolotriazin anilina útiles para tratar afecciones asociadas con la quinasa p38. La invención se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención útil para tratar afecciones asociadas con la quinasa p38 y métodos para inhibir la actividad de la quinasa p38 en un mamífero.

Antecedentes de la invención Un gran número de citoquinas participan en la respuesta inflamatoria, incluyendo IL-1, IL-6, IL-8 y TNF-α. La sobreproducción de citoquinas tales como IL-1 y TNF-α está implicada en una gran diversidad de enfermedades, incluyendo la enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, psoriasis, esclerosis múltiple, shock por endotoxinas, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer e insuficiencia cardiaca congestiva, entre otras [Henr y et al., Drugs Fut., 24: 1345-1354 (1999) ; Salituro et al., Curr. Med. Chem., 6: 807-823 (1999) ]. La evidencia en pacientes humanos indica que las proteínas antagonistas de citoquinas son eficaces para tratar enfermedades inflamatorias crónicas, tales como, por ejemplo, anticuerpo monoclonal para TNF-α (Enbrel) [Rankin et al., Br. J. Rheumatol., 34: 334-342 (1995) ], y proteína de fusión del receptor Fc de TNF-α soluble (Etanercept) [Moreland et al., Ann. Intern. Med., 130: 478-486 (1999) ].

La biosíntesis de TNF-α se produce en muchos tipos celulares como respuesta a un estímulo externo, tal como, por ejemplo, un mitógeno, un organismo infeccioso o un traumatismo. Son mediadores importantes de la producción de TNF-α las proteínas quinasas activadas por mitógeno (MAP) , y en particular, la quinasa p38. Estas quinasas se activan como respuesta a diversos estímulos de estrés, que incluyen, pero no se limitan a, citoquinas proinflamatorias, endotoxina, luz ultravioleta, y shock osmótico. La activación de p38 requiere doble fosforilación por quinasas de quinasa MAP corriente arriba (MKK3 y MKK6) sobre treonina y tirosina dentro de un motivo Thr-Gly-Tyr característico de las isozimas p38.

Existen cuatro isoformas conocidas de p38, es decir, p38-α, p38β, p38γ, y p38δ. Las isoformas α y β se expresan en células inflamatorias y son mediadores fundamentales de la producción de TNF-α. La inhibición de las enzimas p38α y β en las células da como resultado niveles reducidos de la expresión de TNF-α. También, la administración de inhibidores de p38α y β en modelos animales de enfermedad inflamatoria ha demostrado que dichos inhibidores son eficaces para tratar estas enfermedades. En consecuencia, las enzimas p38 desempeñan un papel importante en los procesos inflamatorios mediados por IL-1 y TNF-α. Los compuestos de los que se informa que inhiben la quinasa p38 y citoquinas tales como IL-1 y TNF-α para uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias se desvelan en las Patentes de Estados Unidos Nº 6.277.989 y Nº 6.130.235 de Scios, Inc; Patentes de Estados Unidos Nº 6.147.080 y Nº 5.945.418 de Vertex Pharmaceuticals Inc; Patentes de Estados Unidos Nº 6.251.914, Nº

5.977.103 y Nº 5.658.903 de Smith-Kline Beecham Corp.; Patentes de Estados Unidos Nº 5.932.576 y Nº 6.087.496 de G.D. Searle & Co.; los documentos de patente WO 00/56738 y WO 01/27089 de Astra Zeneca; el documento de patente WO 01/34605 de Johnson & Johnson; el documento de patente WO 00/12497 (derivados de quinazolina como inhibidores de quinasa p38) ; el documento de patente WO 00/567338 (derivados de piridina y pirimidina para el mismo fin) ; el documento de patente WO 00/12497 (analiza la relación entre los inhibidores de quinasa p38) ; y el documento de patente WO 00/12074 (compuestos de piperazina y piperidina útiles como inhibidores de p38) .

La presente invención proporciona ciertos compuestos de pirrolotriazina, en particular, compuestos de pirolotriazin anilina útiles como inhibidores de quinasa, en particular las quinasas p38α y β. Los compuestos de pirrolotriazina útiles como inhibidores de tirosina quinasa se desvelan en la solicitud de Patente de Estados Unidos con Nº de Serie 09/573.829, presentada el 18 de mayo de 2000, así como en el documento de patente WO 00/71129 A1, ambos de los cuales se ceden al presente cesionario. Los métodos para tratar afecciones asociadas con la quinasa p38 así como compuestos de pirrolotriazina útiles para ese fin se describen en la solicitud de Patente de Estados Unidos con Nº de Serie 10/036.293, cedida al presente cesionario y con inventores comunes a la misma, que reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de Estados Unidos Nº 60/249.877, presentada el 17 de noviembre de 2000, y la Solicitud Provisional de Estados Unidos Nº 60/310.561, presentada el 7 de agosto de 2001. Los compuestos de pirrolotriazina sustituidos con un grupo ácido que se informa que tienen actividad inhibitoria de sPLA2 se desvelan en el documento de patente WO 01/14378 Al de Shionogi & Co., Ltd, publicado el 1 de marzo de 2001 en japonés.

Sumario de la Invención La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I*) o enantiómeros, diastereómeros, sales, y solvatos de los mismos, tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.

La invención se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula (I*) , y al uso médico de un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento de un trastorno inflamatorio.

Descripción de la invención A continuación se enumeran definiciones de diversos términos usados para describir la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos ya que se usan a través de toda la presente solicitud, a menos ese límite de otro modo en casos específicos, individualmente o como parte de un grupo más grande.

El término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo sin sustituir de cadena lineal o ramificada de 1 a 20 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 7 átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo sin sustituir de 1 a 4 átomos de carbono. Cuando un subíndice se usa con referencia a un alquilo u otro grupo, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que puede contener el grupo. Por ejemplo, la expresión "alquilo C0-4" incluye un enlace y grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

La expresión "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ceto (=O) , alcanoílo, ariloxi, alcanoiloxi, NRaR4, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, -SO2NRaRb, nitro, ciano, -CO2H, -CONRaRb, alcoxicarbonilo, arilo, guanidino y heteroarilos o heterociclos (tales como indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y similares) , en los que Ra y Rb se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo. Opcionalmente, el sustituyente en el alquilo se puede sustituir a su vez adicionalmente, en cuyo caso se sustituirá con uno o más de alquilo C1-4, alquenilo C2-4, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, aminoalquilo C1-4, hidroxi, hidroxialquilo C1-4, alcoxi, alquiltio, fenilo, bencilo, feniloxi, y/o benciloxi.

El término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, preferentemente de 2 a 15 átomos de carbono, y lo más preferentemente de 2 a 8 átomos de carbono, que tienen al menos un doble enlace, y dependiendo del número de átomos de carbono, hasta cuatro dobles enlaces.

La expresión "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados entre los que se han mencionado anteriormente para grupos alquilo sustituido.

El término "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, preferentemente de 2 a 15 átomos de carbono, y lo más preferentemente de 2 a 8 átomos de carbono, que tienen al menos un triple enlace, y dependiendo del número de átomos de carbono, hasta cuatro triples enlaces.

La expresión "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula (I*) :

o enantiómeros, diastereómeros, sales y solvatos del mismo, en la que X se selecciona entre -O-, -OC (=O) -, -S-, -S (=O) -, -SO2-, -C (=O) -, -CO2-, NR8-, -NR8C (=O) -, -NR8C (=O) NR9, - NR8CO2-, -NR8SO2--NR8SO2NR9-, -SO2NR8-, -C (=O) NR8-, halógeno, nitro y ciano, o X está ausente; Y es -C (=O) NH-; B es cicloalquilo, heterociclo o heteroarilo opcionalmente sustituidos; o arilo sustituido con un R11 y de cero a dos R12; o se selecciona entre -C (=O) R13, -CO2R13 y -C (=O) NR13R13a; R1 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, -OR14, -SR14, -OC (=O) R14, -CO2R14, -C (=O) NR14R14a, -NR14R14a, -S (=O) R14, -SO2R14, -SO2NR14R14a, -NR14SO2NR14aR14b, -NR14aSO2R14, -NR14C (=O) R14a, -NR14CO2R14a, -NR14C (=O) NR14aR14b, halógeno, nitro y ciano; R2 es hidrógeno o alquilo C1-4; R3 es hidrógeno, metilo, perfluorometilo, metoxi, halógeno, ciano, NH2 o NH (CH3) ; R4 se selecciona entre:

(a) hidrógeno, con la condición de que R4 no sea hidrógeno si X es -S (=O) -, -SO2-, NR8CO2-o -NR8SO2-;

(b) alquilo, alquenilo, y alquinilo opcionalmente sustituidos con ceto y/o de uno a cuatro R17;

(c) arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno a tres R16; y

(d) heterociclo y cicloalquilo opcionalmente sustituidos con ceto y/o de uno a tres R16; o

(e) R4 está ausente si X es halógeno, nitro o ciano;

R6 se une a cualquier átomo de carbono disponible del anillo A de fenilo y en cada aparición se selecciona independientemente entre alquilo, halógeno, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoílo, alcanoiloxi, tiol, alquiltio, ureído, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, alquilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, sulfonamido, fenilo, bencilo, ariloxi y benciloxi, en donde cada grupo R6 a su vez se puede sustituir adicionalmente con uno a dos R18; R8 y R9 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, cicloalquilo, heterociclo y heteroarilo; R11 se selecciona entre cicloalquilo, heterociclo y heteroarilo opcionalmente sustituidos; R12 se selecciona entre alquilo, R17 y alquilo C1-4 sustituido con ceto (=O) y/o de uno a tres R17; R13 y R13a se seleccionan entre hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido; R14, R14, y R14b se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, cicloalquilo, heterociclo y heteroarilo, excepto cuando R14 se une a un grupo sulfonilo tal como en -S (=O) R14, -SO2R14 y -NR14aSO2R14, entonces R14 no es hidrógeno; R16 se selecciona entre alquilo; R17 y alquilo C1-4 sustituido con ceto (=O) y/o de uno a tres R17; R17 se selecciona entre halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, ciano, -SR23, -OR23, -NR23R24, -NR23SO2R25, -SO2R25, -SO2NR23R24, -CO2R23, -C (=O) R23, -C (=O) NR23R24, -OC (=O) R23, -OC (=O) NR23R24a, -NR23C (=O) R24, -NR23CO2R24; arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno a tres R26; o cicloalquilo o heterociclo opcionalmente sustituidos con ceto (=O) y/o de uno a tres R26; R18 y R26 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, aminoalquilo C1-4, hidroxi, hidroxialquilo C1-4, alcoxi, alquiltio C1-4, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi; cada uno de R23 y R24 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo; R25 se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, ciclo alquilo y heterociclo; y m es 0, 1, 2 o 3; en donde la expresión "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alcoxi, ceto (=O) , alcanoílo, ariloxi, alcanoiloxi, NRaRb, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino, arilamino, aralcanoilamino, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, -SO2NRaRb, nitro, ciano, -CO2H, -CONRaRb,

alcoxicarbonilo, arilo, guanidino y heteroarilos o heterociclos, en donde Ra y Rb se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo, y en donde el sustituyente en el alquilo opcionalmente a su vez puede estar sustituido adicionalmente, en cuyo caso estará sustituido con uno o más de alquilo C1-4, alquenilo C2-4, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, aminoalquilo C1-4, hidroxi, hidroxialquilo C1-4, alcoxi, alquiltio, fenilo, bencilo, feniloxi, y/o benciloxi; en donde la expresión "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo sustituido con uno a dos sustituyentes, seleccionados entre los que se han mencionado anteriormente para grupos alquilo sustituidos; y en donde la expresión "cicloalquilo opcionalmente sustituido" se refiere a cicloalquilo que puede tener de 0 a 3 sustituyentes seleccionados entre grupos Rc y/o entre ceto (cuando sea apropiado) , que a su vez puede estar sustituido con uno a tres grupos Rd, en donde Rc en cada aparición se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, halógeno, trifluorometoxi, trifluorometilo, -SR, -OR, -NRR', -NRSO2R', -SO2R, -SO2NRR', -CO2R', -C (=O) R', -C (=O) NRR', OC (=O) R', -OC (=O) NRR', -NRC (=O) R', NRCO2R', fenilo, cicloalquilo C3-7 y heterociclo o heteroarilo de cinco a seis miembros, en donde cada R y R' se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, fenilo, cicloalquilo C3-7 y heterociclo o heteroarilo de cinco a seis miembros, excepto en el caso de un grupo sulfonilo, entonces R no va a ser hidrógeno, y en donde Rd se selecciona entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, aminoalquilo C1-4, hidroxi, hidroxialquilo C1-4, alcoxi, alquiltio, fenilo, bencilo, feniletilo, feniloxi y benciloxi.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o un hidrato del mismo farmacéuticamente aceptables, en el que:

B es un cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno a dos R7, un heteroarilo de cinco miembros opcionalmente sustituido con uno a dos R7, un heterociclo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido con uno a dos R7, arilo sustituido con un R11 y de cero a dos R12; o se selecciona entre -C (=O) R13, -CO2R13 y C (=O) NR13R13a; R7 se une a cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible del anillo B y en cada aparición se selecciona independientemente entre ceto (=O) , alquilo, alquilo sustituido, halógeno, haloalcoxi, ureído, ciano, -SR20, -OR20, -NR20R21, -NR20SO2R21, -SO2R19, -SO2NR20R21, -CO2R20, -C (=O) R20, -C (=O) NR20R21; -OC (=O) R20, OC (=O) NR20R21; -NR20C (=O) R21, -NR20CO2R21, arilo, cicloalquilo, heterociclo y heteroarilo; y/o cuando B es cicloalquilo, dos grupos R7 se pueden unir para formar un puente de carbono-carbono opcionalmente sustituido de tres a cuatro átomos de carbono, o dos grupos R7 se pueden unir para formar un anillo carbocíclico, heterocíclico o heteroarilo condensados, estando a su vez dicho anillo condensado opcionalmente sustituido con uno a tres R22; R20 y R21 se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, fenilo, cicloalquilo C3-7 y heterociclo o heteroarilo de cinco a seis miembros; y R12 y R22 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, aminoalquilo C1-4, hidroxi, hidroxialquilo C1-4, alcoxi, alquiltio, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula (Ia) ,

o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, en la que:

R3 es metilo o -CF3; X es -C (=O) -, -NR8C (=O) -o -C (=O) NR8-, en los que R8 es hidrógeno o alquilo C1-4; Y es -C (=O) NH-; R4 es hidrógeno, alquilo C2-6, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno a tres R17, cicloalquilo o heterociclo opcionalmente sustituidos con ceto (=O) y/o de uno a tres R16; o arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno a tres R16; R6a y R6b se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-4 sustituido, halógeno, trifluorometoxi, trifluorometilo, -OR27, -C (=O) alquilo, -OC (=O) alquilo, -NR27R28, -SR27, -NO2, -CN, -CO2R27, - CONH2, -SO3H, -S (=O) alquilo, -S (=O) arilo, -NHSO2-aril-R27, -SO2NHR27, -CONHR27 y -NHC (=O) NHR27; R16 se selecciona entre alquilo C1-4, R17 y alquilo C1-4 sustituido con ceto (=O) y/o de uno a dos R17; R17 se selecciona entre halógeno, hidroxi, alcoxi C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, fenilo, bencilo,

feniloxi, benciloxi, NH2, NH (alquilo C1-4) , N (alquilo C1-4) 2, cicloalquilo C3-7, o heteroarilo o heterociclo de cinco o seis miembros; y R27 y R28 se seleccionan entre hidrógeno, alquilo C1-4, fenilo, cicloalquilo C3-7 y heterociclo o heteroarilo de cinco a seis miembros.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, en el que:

el anillo B es fenilo sustituido con heterociclo y de cero a uno R12, o es un anillo de cicloalquilo, heteroarilo o 10 heterociclo seleccionado entre:

en los que E, G, J y K se seleccionan entre O, S, NH y CH2, con la condición de que cuando q es 0, entonces J y

K no se seleccionan de forma simultánea entre O y S; y M es N o CH; en donde cada átomo de hidrógeno de E, G, J, K y M se puede reemplazar opcionalmente con un grupo R7; R7 y R12 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-6, alquilo C1-4 sustituido, halógeno, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, -alcoxi C1-4, -C (=O) alquilo, -OC (=O) alquilo, NH2, NH (alquilo C1-4) , N (alquilo C1-4) 2, -CN, -CO2alquilo, -CONH2, -CONH (CH3) , -CON (CH3) 2, fenilo, bencilo, cicloalquilo C3-7 y heterociclo o heteroarilo de cinco a seis miembros; n es 0, 1º 2; y p y q se seleccionan entre 0, 1, 2, 3 y 4, con la condición de que p y q tomados en conjunto no sean superiores a 4.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, en el que:

X es -C (=O) -, -C (=O) NH-o -C (=O) N (alquilo C1-4) -; Y es -C (=O) NH-;

R4 es hidrógeno, alquilo C2-6, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno a tres R17, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno a tres R16, o cicloalquilo o heterociclo opcionalmente sustituidos con ceto (=O) , y/o de uno a tres R16; R16 se selecciona entre alquilo C1-4, R17 y alquilo C1-4 sustituido con ceto y/o de uno a dos R17; y R17 se selecciona entre halógeno, hidroxi, alcoxi C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano,

nitro, fenilo, bencilo, feniloxi, benciloxi, NH2, NH (alquilo C1-4) y N (alquilo C1-4) 2.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, en el que R1 y R5 son independientemente hidrógeno o CH3.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, en el que R2 es hidrógeno.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, en el que R3 es metilo o -CF3. 45

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, en el que X es -C (=O) -o -C (=O) NH-.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente 50 aceptables, en el que X es -C (=O) NH-y R4 es alquilo C2-6, bencilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico o de heteroarilo seleccionado entre diazepinilo, morfolinilo, piperidinilo y pirrolidinilo, estando dicho heterociclo opcionalmente sustituido con uno a dos de alquilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4, fenilo y/o bencilo.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente 55 aceptables, en el que X es -C (=O) -y R4 es fenilo, piridilo, pirimidinilo o pirazinilo opcionalmente sustituido con uno a dos de alquilo C1-4, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, fenilo, bencilo, feniloxi, benciloxi, NH2, NH (alquilo C1-4) , N (alquilo C1-4) 2 y/o un alquilo C1-4 sustituido con uno a dos de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, fenilo, bencilo, feniloxi, benciloxi, NH2, NH (alquilo C1-4) y/o N (alquilo C1-4) 2.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, en el que B es ciclopropilo o ciclobutilo opcionalmente sustituidos con uno a dos R7, fenilo sustituido con un heterociclo de cinco o seis miembros y de cero a dos R12, o B se selecciona entre uno de:

R7 y R12 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, ciano, 10 amino, alquilamino C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi; y

n es 0, 1º 2.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula (3a) ,

enantiómeros, diastereómeros, sales y solvatos del mismo, en el que R3 es metilo o CF3; X es -C (=O) -o -C (=O) NH-;

R4 es alquilo C2-6 lineal o ramificado; cicloalquilo opcionalmente sustituido con ceto y/o hasta dos R16; heterociclo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con ceto y/o hasta dos R16; alquilo C1-4 sustituido con hasta tres de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, fenilo, feniloxi o benciloxi, en donde dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos R26; o fenilo opcionalmente sustituido con cero a dos R16; R6a y R6b se seleccionan entre hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-4,

nitro y ciano; B es un cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno a dos R7, un heteroarilo de cinco miembros opcionalmente sustituido con uno a dos R7, un heterociclo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido con uno a dos R7, fenilo sustituido con R11 y de cero a dos R12, -C (=O) R13, -CO2R13 y -C (=O) NR13R13a; R7 se une a cualquier átomo de carbono o de nitrógeno disponible del anillo B y en cada aparición se selecciona independientemente entre alquilo, alquilo sustituido, halógeno, haloalcoxi, ureído, ciano, trifluorometoxi,

trifluorometilo, hidroxi, -alcoxi C1-4, -C (=O) alquilo, -OC (=O) alquilo, NH2, NH (alquilo C1-4) , N (alquilo C1-4) 2, -CN, -CO2alquilo, -CONH2, -CONH (CH3) , -CON (CH3) 2, fenilo, bencilo, cicloalquilo C3-7 y heterociclo o heteroarilo de cinco a seis miembros; y/o cuando B es cicloalquilo, dos grupos R7 se pueden unir para formar un puente de carbonocarbono opcionalmente sustituido de tres a cuatro átomos de carbono, o dos grupos R7 se pueden unir para formar un anillo carbocíclico, heterocíclico o heteroarilo condensados, estando a su vez dicho anillo condensado opcionalmente sustituido con uno a tres R22; R11 es cicloalquilo, heterociclo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno a dos R15; R13 y R13a se seleccionan entre hidrógeno y alquilo C1-4; R12, R15 y R16 en cada aparición se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, aminoalquilo C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxi,

hidroxialquilo C1-4, alcoxi, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi; R20 y R21 se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquilo sustituido, alquenilo sustituido, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo; y R22 y R26 se seleccionan entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, aminoalquilo C1-4, hidroxi, hidroxialquilo C1-4, alcoxi, alquiltio, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, en el que B es fenilo sustituido con heterociclo y de uno a dos R12; ciclopropilo o ciclobutilo opcionalmente sustituidos con uno a dos R7;o B se selecciona entre uno de:

R7 es alquilo C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, ciano, amino, alquilamino C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4, fenilo, bencilo, feniloxi o benciloxi; y n es 0, 1º 2.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula (2a) o (2b) ,

enantiómeros diastereómeros, sales y solvatos del mismo, en las que:

R3 es metilo o CF3; R4a es fenilo o heteroarilo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido con hasta dos R16; R4b es alquilo C2-6 lineal o ramificado; cicloalquilo opcionalmente sustituido con ceto y/o hasta dos R16; heterociclo opcionalmente sustituido con ceto y/o hasta dos R16; o alquilo C1-4, sustituido con hasta tres de halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, fenilo, feniloxi o benciloxi, en donde dicho grupo fenilo o bencilo a su vez está opcionalmente sustituido con uno a dos R26; R6a es alquilo C1-4, halógeno, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-4 o ciano; B se selecciona entre fenilo sustituido con heterociclo o heteroarilo y hasta dos R12, ciclopropilo o ciclobutilo cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno a dos R7, o B se selecciona entre uno de:

R7 es alquilo C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, hidroxi, alcoxi C14, fenilo, bencilo, feniloxi o benciloxi; R12, R16 y R17 en cada aparición se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, trifluorometilo,

trifluorometoxi, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, hidroxi, alcoxi, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi; R26 se selecciona entre alquilo C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, ciano, amino, alquilamino C1-4, hidroxi, alcoxi, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi; n es 0 o1.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15 o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, en el que B es ciclopropilo opcionalmente sustituido con uno a dos R7, o B se selecciona entre:

17. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre o sales y solvatos del mismo.

18. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre o enantiómeros, diastereómeros, sales y solvatos del mismo.

19. Un compuesto de la reivindicación 1 que es o enantiómeros, diastereómeros, sales y solvatos del mismo.

20. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula o un enantiómero, diastereómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

21. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables.

22. Uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno inflamatorio en un paciente.

23. El uso de la reivindicación 22 en donde el trastorno inflamatorio se selecciona entre asma, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica,

diabetes, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoporosis, psoriasis, rechazo del injerto frente a anfitrión, aterosclerosis y artritis incluyendo artritis reumatoide, artritis psoriática, artritis traumática, artritis por rubéola, artritis gotosa y osteoartritis.