Compuestos de pirazol que actúan contra afecciones alérgicas, inmunitarias e inflamatorias.

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo**Fórmula**

Compuestos de pirazol que actúan contra afecciones alérgicas, ¡nmunitarias e inflamatorias Campo de la invención

La presente invención se refiere a un derivado de amida, a composiciones farmacéuticas que contienen este compuesto y a su uso en terapia. Más particularmente, la presente invención se refiere a un derivado de pirazolamida y a su uso en el tratamiento de una serie de enfermedades, afecciones o trastornos tales como trastornos alérgicos, trastornos inflamatorios y trastornos del sistema inmunitario.

Antecedentes de la invención

Los canales de calcio activados por la liberación de calcio (CRAC) son una subpoblación de canales manejados por almacenes (SOC) que se abren en respuesta a la depleclón de los almacenes de calcio intracelular y representan el punto crucial de la entrada de calcio en determinadas células tales como los mastocitos y los linfocitos T.

Se han Identificado dos proteínas como los componentes esenciales para la función de los canales CRAC, STM1 (molécula 1 de Interacción estromal), un sensor de calcio localizado en el retículo endoplasmático y ORAI1, una subunidad del poro del canal CRAC que es dependiente de STIM1.

En la técnica se conocen inhibidores de molécula pequeña de la corriente de los canales CRAC (en lo sucesivo en el presente documento inhibidores ICREA), su identificación y potencial terapéutico se describen en Derler y col., (Expert Opin. Drug Discovery; 28: Vol. 3(7) pág. 787- 8). La patente de EE.UU. US6956339 divulga una serie de derivados de pirazol que se dice que poseen actividad Inhibidora de los canales de calcio activada por la liberación de calcio, que se cree que son útiles en el tratamiento de enfermedades alérgicas, inflamatorias yo autolnmunltarlas.

La solicitud de patente PCT PCT/EP21/55318 divulga una serie de compuestos de pirazolamida que son Inhibidores de los canales de calcio activados por la liberación de calcio (ICRAC).

Yonetoku y col. (Bloorganlc and Medicinal Chrmistry; 26, vol 14, 537-5383; 26, vol 14, 475-476: 28, vol 16, 9457-9466) divulgaron compuestos que contienen pirazol como inhibidores de los canales de calcio activados

por la liberación de calcio (ICRAC).

Sumario de la invención

Se ha descubierto un compuesto adicional que es un inhibidor de los canales de calcio activado por la liberación de calcio (ICRAC).

En un primer aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) o un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

En un segundo aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más vehículos, dlluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

En un tercer aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) o un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia, en particular en el tratamiento de una enfermedad o afección para la cual está indicado un Inhibidor ICRAC.

En un cuarto aspecto de la presente invención se proporciona un procedimiento de tratamiento de una enfermedad o afección para la cual está indicado un inhibidor ICRAC en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I) o un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un quinto aspecto de la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección para la cual está indicado un inhibidor ICRAC.

Descripción detallada de la invención

En un primer aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) o un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

Se cree que el compuesto de fórmula (I) o un profármaco del mismo pueden tener una o más propiedades ADMET que pueden hacer que sea particularmente adecuado para el desarrollo como producto farmacéutico.

Se apreciará que la presente invención abarca el compuesto de fórmula (I) o un profármaco del mismo como base libre o como una sal del mismo. Dado su potencial uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) o un profármaco de los mismos son deseablemente farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente 15 aceptables pueden Incluir sales de adición de ácido o de base. Como se usa en el presente documento, la expresión sal farmacéuticamente aceptable significa cualquier sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) o un profármaco del mismo (en forma estequiométrica o no estequiométrica) Para una revisión sobre sales adecuadas véase Berge y col., J. Pharm. Sel., 66:1 -19, (1977). Normalmente, una sal farmacéuticamente aceptable se puede preparar fácilmente usando un ácido o base deseados, según sea adecuado. La sal resultante puede 2 precipitar en una solución y recogerse mediante filtración o se puede recuperar mediante evaporación del disolvente.

La invención abarca todos los profármacos del compuesto de fórmula (I) que, tras la administración al receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) el compuesto de fórmula (I) o un residuo metabolito o activo del mismo. Dichos profármacos son reconocibles por los expertos en la técnica sin experimentación indebida. No obstante, se hace referencia a las enseñanzas de Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5a Edición, Vol 25 1: Principies and Practice, que se incorpora en el presente documento por referencia en la extensión de dichas

enseñanzas, y a Rautio y col., (Nature Reviews; 28; Vol. 7, p 255 - 27).

En una realización se proporciona un profármaco de un compuesto de fórmula (I)

que es un compuesto de fórmula (IA)

(IA)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de fórmula (IA) incluyen sales de metales alcalinos (tales como de sodio o de potasio), sales de metales alcalino térreos (tales como de calcio y de magnesio), 35 sales de amonio y sales con bases orgánicas, incluyendo sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina.

En una realización, el compuesto de fórmula (1 A) está en forma de una sal farmacéuticamente aceptable (tal como

una sal disódica).

Incluidos dentro del ámbito de los un compuesto de fórmula (I) están todos los solvatos (incluidos los hidratos), complejos, polimorfos, profármacos, derivados radiomarcados, del compuesto de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La invención también incluye compuestos isotópicamente marcados de fórmula (I), que son idénticos a los compuestos de fórmula (I) y sales de los mismos, excepto por el hecho de que uno o más átomos pueden sustituirse con un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico más habitual en la naturaleza. La sustitución con isótopos más pesados, por ejemplo el deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, incremento 1 de la semivida in vivo o reducción de los requisitos de dosificación) y, por tanto, se puede preferir en algunas circunstancias.

Ejemplos de isótopos que se pueden incorporaren los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno y flúor, tales como 2H, 3H, 11C, 14C y 18F.

Por tanto, en una realización adicional se proporcionan compuestos isotópicamente marcados de fórmula (1) y (1 A), 15 en particular los siguientes compuestos (1') y (1A'):-

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Se apreciará que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con disolventes en los que reaccionan o en los que precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como solvatos. Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como hidrato. Los disolventes con puntos de ebullición altos y/o capaces de formar puentes de hidrógeno, tales como agua, A/-met¡l-pirrolidinona, metanol y etanol, se pueden usar para formar solvatos. Procedimientos para la Identificación de solvatos incluyen, entre otros, RMN y microanálisis. Los solvatos de los 25 compuestos de fórmula (I) o un profármaco del... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 es (2,6-Difluoro-W-(1-{[2-fluoro-6-(tnfluorometil)feml]metil}-1H- pirazol-4-il)benzamida)

3. Un compuesto de fórmula (IA)

en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

5. Un compuesto de acuerdo la reivindicación 1 que es de fórmula (1') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 5, que es

7. Un compuesto profármaco que es de fórmula (1A1)

(1A*)

en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un compuesto tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente

aceptable del mismo, para su uso en terapia.

9. Un compuesto tal como de define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de trastornos alérgicos, trastornos inflamatorios, trastornos del sistema Inmune y afecciones en las que la actividad antlplaquetarla y antltrombótica es útil.

1. Un compuesto tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente

aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del asma o la rinitis.

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más vehículos, dlluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

12. Una combinación que comprende un compuesto tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más de otros compuestos terapéuticos.

13. El uso de un compuesto tal como de define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos alérgicos, trastornos inflamatorios, trastornos del sistema inmune y afecciones en las que la actividad antiplaquetaria 25 y antitrombótica es útil.