Compuestos de imidazotiazol moduladores de sirtuina.

Un compuesto representado por la Fórmula Estructural (III):**Fórmula**

o una sal del mismo,

en donde:

R es -H o -CH3;

R1 es un grupo (morfolino sustituido o no sustituido)metilo o un grupo 1,2,4-triazolilmetilo sustituido o no sustituido;

R2 es -H o -CH3; y

R3 es un grupo piridilo no sustituido.

Compuestos de ¡midazotiazol moduladores de sirtuina Antecedentes

La familia de genes Reguladores de Información Silenciosos (SIR) representa un grupo de genes altamente conservados presente en los genomas de organismos que oscilan de arqueobacterias y una variedad de eucariotas (Frye, 2). Las proteínas SIR codificadas están implicadas en diversos procesos que van desde regulación de silenciamiento de genes hasta reparación de ADN. Las proteínas codificadas por miembros de la familia de genes SIR exhiben alta conservación de secuencias en un dominio de núcleo de 25 aminoácidos. Un gen bien caracterizado en esta familia es S. cerevisiae SIR2, que está implicado en la silenciación de los locus HM que contienen información que especifica el tipo sexual de levadura, los efectos de la posición del telómero y el envejecimiento celular (Guarente, 1999; Kaeberlein et al., 1999; Shore, 2). La proteína Sir2 de levadura pertenece a una familia de histona desacetilasas (revisado en Guarente, 2; Shore, 2). El homólogo de Sir2, CobB, en Salmonella typhimurium, funciona como una ADP-ribosil transferasa dependiente de NAD (dinucleótido de nicotinamida adenina) (Tsang y Escalante-Semerena, 1998).

La proteína Sir2 es una desacetilasa de clase III que usa NAD como un co-sustrato (Imai et al., 2; Moazed, 21; Smith et al., 2; Tanner et al., 2; Tanny y Moazed, 21). A diferencia de otras desacetilasas, muchas de las cuales están implicadas en el silenciamiento de genes, Sir2 es insensible a los inhibidores de histona desacetilasa de clases I y II como tricostatina A (TSA) (Imai et al., 2; Landry et al., 2a; Smith et al., 2).

La desacetilación de acetil-lisina por Sir2 está firmemente unida a la hidrólisis de NAD, produciendo nicotinamida y un nuevo compuesto acetil-ADP ribosa (Tanner et al., 2; Landry et al., 2b; Tanny y Moazed, 21). La actividad de la desacetilasa dependiente de NAD de Sir2 es esencial ya que sus funciones pueden conectar su papel biológico con el metabolismo celular en levadura (Guarente, 2; Imai et al., 2; Lin et al., 2; Smith et al., 2). Los homólogos de Slr2 de mamíferos tienen actividad de histona desacetilasa dependiente de NAD (Imai et al., 2; Smith et al., 2). La mayoría de la Información sobre las funciones mediadas por Sir2 proviene de los estudios en levadura (Gartenberg, 2; Gottschllng, 2).

Los estudios bioquímicos han mostrado que Sir2 puede desacetilar fácilmente los extremos aminoterminales de las histonas H3 y H4, dando como resultado la formación de 1-O-acetil-ADP-ribosa y nicotinamida. Las cepas con copias adicionales de SIR2 exhiben mayor silenciación de ADNr y una vida un 3% más larga. Se ha mostrado recientemente que las copias adicionales del homólogo de SIR2 C. elegans, sir-2.1 y el gen D. melanogaster dSir2 extienden en gran medida la vida en esos organismos. Esto implica que la ruta reguladora dependiente de SIR2 para el envejecimiento surgió temprano en la evolución y se ha conservado bien. Hoy en día, se cree que los genes Sir2 han evolucionado para potenciar la salud y la resistencia al estrés de un organismo para aumentar sus probabilidades de sobrevivirá la adversidad.

SIRT3 es un homólogo de SIRT1 que se conserva en procariotas y eucariotas (P. Onyango et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 99: 13653-13658 (22)). La proteína SIRT3 está dirigida a las crestas mitocondriales mediante un dominio único situado en el extremo N. SIRT3 posee actividad proteína desacetilasa dependiente de NAD+ y se expresa de manera ubicua, particularmente en los tejidos metabólicamente activos. Tras la transferencia a la mitocondria, se cree que SIRT3 se escinde a una forma activa más pequeña mediante una peptidasa de procesado de matriz mitocondrial (MPP) (B. Schwer et al., J. Cell Biol. 158: 647-657 (22)).

Se ha sabido desde hace más de 7 años que la restricción calórica mejora la salud y extiende la vida de los mamíferos (Masoro, 2). La vida de la levadura, al igual que la de los metazoarios, se extiende también por las intervenciones que se parecen a la restricción calórica, tal como glucosa baja. El descubrimiento de que tanto la levadura como las moscas que carecen del gen SIR2 no viven más cuando están calóricamente restringidas aporta el dato de que los genes SIR2 median los efectos de salud beneficiosos de esta dieta (Anderson et al., 23; Helfand y Rogina, 24). Asimismo, las mutaciones que reducen la actividad de la ruta (PKA) dependiente de cAMP (adenosina 3',5'-monofosfato) sensible a glucosa de levadura extienden la vida en células de tipo salvaje en cepas sir2 mutantes, demostrando que SIR2 probablemente va a ser un componente corriente abajo clave de la ruta de restricción calórica (Lin et al., 21).

El documento W2719344 describe derivados de imidazol[2,1 -bjtiazol como compuestos moduladores de sirtuina.

Compendio

Se proporcionan en esta memoria nuevos compuestos moduladores de sirtuina y métodos de uso de los mismos.

En un aspecto, la Invención proporciona compuestos moduladores de sirtuina de Fórmulas IV a VI como se describen en detalle a continuación.

En otro aspecto, se describen métodos para usar compuestos moduladores de sirtuina, o composiciones que

comprenden compuestos moduladores de sirtuina. En ciertas realizaciones, los compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina pueden usarse para una variedad de aplicaciones terapéuticas que incluyen, por ejemplo, aumentar la vida de una célula, y tratar y/o prevenir una amplia variedad de enfermedades y trastornos que incluyen, por ejemplo, enfermedades o trastornos relacionados con el envejecimiento o el estrés, diabetes, obesidad, enfermedades neurodegenerativas, neuropatía inducida por sustancias quimioterapéuticas, neuropatía asociada con un episodio isquémico, enfermedades y/o trastornos oculares, enfermedad cardiovascular, trastornos de coagulación de la sangre, inflamación y/o sofocos, etc. Los compuestos moduladores de sirtuina que aumentan el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina también pueden usarse para tratar una enfermedad o trastorno en un sujeto que se beneficiaría del aumento de la actividad mitocondrial, para potenciar el rendimiento muscular, para incrementar los niveles de ATP en los músculos o para tratar o prevenir el daño del tejido muscular asociado con hipoxia o isquemia. En otras realizaciones, los compuestos moduladores de sirtuina que disminuyen el nivel y/o la actividad de una proteína sirtuina pueden usarse para una variedad de aplicaciones terapéuticas que incluyen, por ejemplo, aumentar la sensibilidad celular al estrés, aumentar la apoptosis, tratamiento del cáncer, estimulación del apetito y/o estimulación del aumento de peso, etc. Como se describe en más detalle a continuación, los métodos comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto modulador de sirtuina.

En ciertos aspectos, los compuestos moduladores de sirtuina pueden administrarse solos o en combinación con otros compuestos, incluyendo otros compuestos moduladores de sirtuina u otros agentes terapéuticos.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra la forma salina de cloruro del Compuesto 1 caracterizado por Análisis Termogravimétrico (TGA) y Calorimetría de Barrido Diferencial (DSC).

La Figura 2 muestra la forma de base libre del Compuesto 1 caracterizado por Análisis Termogravimétrico (TGA) y Calorimetría de Barrido Diferencial (DSC).

La Figura 3 muestra la glucosa en sangre habiendo comido en la semana 2 en un modelo de ratón DIO administrado con la base libre del Compuesto 1.

La Figura 4 muestra la glucosa en sangre en ayunas en la semana 3 en un modelo de ratón DIO administrado con la base libre del Compuesto 1.

La Figura 5 muestra la glucosa en sangre habiendo comido en la semana 4 en un modelo de ratón DIO administrado con la base libre del Compuesto 1.

La Figura 7 muestra la glucosa en sangre en ayunas en la semana 2 en un modelo de ratón Ob/ob administrado con la base libre del Compuesto 1.

La Figura 8 muestra la glucosa en sangre habiendo comido en la semana 3 en un modelo de ratón Ob/ob administrado con la base libre del Compuesto 1.

La Figura 9 muestra la glucosa en sangre en ayunas en la semana 1 en un modelo de ratón Ob/ob administrado con la base libre o la forma salina de cloruro del Compuesto 1.

La Figura 1 muestra la glucosa en sangre en ayunas en la semana 2 en un modelo de ratón Ob/ob administrado con la base libre o la forma salina de cloruro del Compuesto 1.

Descripción detallada

1. Definiciones

Como se usan en esta memoria, los siguientes términos y frases tendrán los significados expuestos a continuación.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la Fórmula Estructural (III):

o una sal del mismo, en donde:

R es -H o -CH3;

R1 es un grupo (morfolino sustituido o no sustituido)metilo o un grupo 1,2,4-triazolilmetilo sustituido o no sustituido;

R2 es -H o -CH3; y

R3 es un grupo piridilo no sustituido.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto se representa por la Fórmula Estructural (IV):

en donde R1 es como se define en la reivindicación 1.

3. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto se representa por la Fórmula Estructural (VI):

4. El compuesto según la reivindicación 1, que se representa por la Fórmula Estructural (V):

5. El compuesto según la reivindicación 3 o 4, en donde el compuesto es una base libre.

6. El compuesto según la reivindicación 3 o 4, en donde el compuesto es una sal.

7. El compuesto según la reivindicación 6, donde la sal es una sal farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para usar como un compuesto farmacéutico.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un 1 compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

1. La composición según la reivindicación 9, en donde la composición farmacéutica está libre de pirógeno.

11. La composición según la reivindicación 9, que comprende además un agente activo adicional.

12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para usar en un método para tratar o prevenir

la resistencia a la insulina, un síndrome metabólico, diabetes o complicaciones de los mismos, o para aumentar la sensibilidad a la insulina en un sujeto.

13. El compuesto para usar en el método según la reivindicación 12, en donde el sujeto es un ser humano.

14. El compuesto para usar en el método según la reivindicación 12, en donde dicho compuesto aumenta al menos 5 uno del nivel o actividad de una proteína sirtuina, en donde opcionalmente:

(i) el compuesto aumenta la actividad desacetilasa de la proteína sirtuina;

(ii) la proteína sirtuina es una proteína de mamífero;

(iii) la proteína sirtuina es SIRT1 humano; o

(iv) el compuesto no tiene esencialmente una o más de las siguientes actividades: inhibición de PI3-quinasa,

inhibición de aldorreductasa, inhibición de tirosina quinasa, transactivación de EGFR tirosina quinasa, dilatación

coronaria o actividad espasmolítica, a concentraciones del compuesto que son eficaces para aumentar la actividad de desacetilación de una proteína SIRT1 y/o SIRT3.