Compuestos anti-amnésicos y composiciones farmacéuticas que los contienen.

Utilización de al menos un compuesto de la siguiente fórmula (II):

**Fórmula**

en la que:

- R1, R2, R3, y R4, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno,

especialmente elegido entre F, CI, Br, o I, un grupo hidroxi, o un grupo alcoxi de 1 o 2 átomos de carbono;

- R5 y R6, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo arilo de 6 átomos de carbono cuyo núcleo aromático está eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno o uno o varios grupos hidroxi, alcoxi de 1 o 2 átomos de carbono, trifluorometilo o nitro;

- R9 y R10, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, o un grupo alquilo o hidroxialquilo de 1 a 3 átomos de carbono;

o de al menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o al tratamiento de los trastornos mnésicos, en particular de los trastornos amnésicos.

Compuestos anti-amnésicos y composiciones farmacéuticas que los contienen Campo de la invención

La presente invención se refiere a la utilización de nuevos compuestos anti-amnésicos en el marco de la prevención o del tratamiento de trastornos de la memoria, o trastornos mnésicos.

Antecedentes de la invención

La etiología de los trastornos de la memoria es particularmente diversa.

Así, entre las patologías más comunes en las que está presente un trastorno mnésico, se pueden citar las demencias, tal como la enfermedad de Alzheimer, los traumatismos cerebrales, las infecciones cerebrales, tales como las encefalitis o las meningitis, así como los accidentes cerebrovasculares, isquémicos o hemorrágicos. El trastorno mnésico puede estar ligado a una carencia bioquímica, como en el caso del síndrome de Wernicke- Korsakoff, debido a una carencia grave de vitamina B1 a causa de un alcoholismo crónico. Por otra parte, el trastorno mnésico puede ser de origen yatrógeno, especialmente puede ser provocado por ciertas sustancias estupefacientes y/o farmacológicamente activas, como los sedantes, las benzodiazepinas y sustancias relacionadas utilizadas como hipnóticos, los compuestos antieméticos y antivértigo, a causa de su acción neuroléptica, los antidepresivos de acción anticolinérgica, los antihipertensivos de acción central o los betabloqueantes que atraviesan la barrera hematoencefálica.

Los trastornos mnésicos incluyen especialmente los diferentes tipos de amnesia.

La más común es la amnesia anterógrada, caracterizada por una incapacidad de guardar, retener o recordar nuevos conocimientos después del suceso desencadenante de la amnesia. Este tipo de amnesia se observa especialmente en los pacientes afectados de demencia o de enfermedad de Alzheimer.

Por lo que se refiere a la amnesia retrógrada, es una pérdida de los recuerdos adquiridos antes del comienzo de los trastornos. A menudo se observa después de un traumatismo cerebral.

Por último, la amnesia global transitoria es una pérdida temporal total de la memoria con una incapacidad para formar nuevos recuerdos acompañada de una pérdida moderada de los recuerdos pasados. Esta forma rara, que remite espontáneamente, se observa principalmente en las personas mayores pero también puede ser causada por migrañas, por accidentes vasculares situados en el lóbulo temporal, o por ataques isquémicos transitorios.

Los tratamientos posibles de los trastornos mnésicos dependen en general de la causa de dichos trastornos.

Así, en el caso del síndrome de Korsakoff, las inyecciones de vitamina B1 en dosis alta permiten reducir el trastorno mnésico característico de este síndrome.

En cuanto a los trastornos mnésicos debidos a la enfermedad de Alzheimer, se pueden reducir parcialmente con donepezilo y medicamentos que aumentan la función colinérgica del cerebro. Dos solicitudes internacionales informan igualmente de la puesta a punto de péptidos o polipéptidos eficaces en el tratamiento de los trastornos mnésicos ligados a la enfermedad de Alzheimer, ya sea actuando sobre los efectos amnésicos de la proteína (3 amiloide (documento WO/1995/008999), o ya sea actuando como agonistas de los receptores de proteínas G (documento WO/1996/039439).

Se han realizado igualmente diferentes estudios para determinar los modos de tratamiento de los trastornos mnésicos post-traumáticos. Así, un tratamiento combinado de fisostigmina y de lecitina puede mejorar las capacidades de almacenaje y de recuperación de las palabras en la memoria verbal (Goldberg et al. (1982) J. Clin. Neuropsychol. 4: 219-234). Dicho tratamiento ha podido demostrar igualmente que el donepezilo ha mejorado la memoria de dos pacientes amnésicos como consecuencia de un traumatismo cerebral (Taverni et al., (1998) Brain Injury 12: 77-80).

Finalmente, se han realizado varios estudios sobre los trastornos mnésicos yatrógenos. Estos trastornos mnésicos se invierten así gracias a un tratamiento combinado de tacrina y galantamina y se atenúan mediante el piracetam o la dihidroergocristina (Chopin et Briley, (1992) Psychopharmacology 106: 26-30). Se observa igualmente un efecto positivo de la aceclidina (Mashkovskii et al., (1997) Rev. Bull. Exp. Biol. Med. 123: 296-298). Más generalmente, la qalantamina se puede utilizar para todos los trastornos mnésicos debidos a sustancias psicotrópicas (documento EP1383507).

Sin embargo estos diferentes agentes no son eficaces en todas las situaciones. Ellos son además responsables de un cierto número de efectos indeseables, en particular trastornos digestivos.

Un objeto de la presente invención es por tanto proporcionar composiciones farmacéuticas útiles para prevenir o tratar los diferentes tipos de trastornos mnésicos.

La etifoxina, o hidrocloruro de 6-cloro-2-etilamino-4-met¡l-4-fen¡l-4H-[3,1]benzoxaz¡na pertenece a la familia de las benzoxazinas. Favorece la transmisión gabaérgica al ligarse al sitio del canal de cloro acoplado al receptor GABA(A) y actualmente se utiliza como ansiolítico. Se registran pocas manifestaciones indeseables consecutivas a su utilización.

H

Etifoxina

La síntesis de este compuesto está especialmente descrita en la patente francesa n° 1 571 287. Por otra parte, se han descrito varios metabolitos activos de la etifoxina, tales como la desetil-etifoxina o 2-amino-6-cloro-4-metil-4- fenil-4H-[3,1]benzoxazina, la 6-cloro-4-(4-hidroxifenil)-4-metil-3,4-d¡h¡dro-1H-qu¡nazol¡n-2-ona o la 6-cloro-3-etil-7- 10 hidroxi-4-metil-4-fenil-3,4-dihidro-1 H-quinazolin-2-ona.

Resumen de la invención

La presente invención se deriva de la puesta en evidencia, por los inventores, de que la etifoxina posee una acción anti-amnésica en el animal en un modelo de trastorno mnésico inducido por la escopolamina.

La invención se define por las reivindicaciones 1 a 14.

La presente invención se refiere así a la utilización de al menos un compuesto de la siguiente fórmula (II):

R

N

R<

en la que:

Ri, R2, R3, y R4, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, especialmente elegido entre F, Cl, Br, o I, un grupo hidroxi, o un grupo alcoxi de 1 o 2 átomos de carbono;

- R5 y R6, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o cicloalquilo de 1 a 6

átomos de carbono, o un grupo arilo de 6 átomos de carbono cuyo núcleo aromático está eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno o uno o varios grupos hidroxi, alcoxi de 1 o 2 átomos de carbono, trifluorometilo o nitro;

Rg y R10, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, o un grupo alquilo o 25 hidroxialquilo de 1 a 3 átomos de carbono;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o al tratamiento de los trastornos mnésicos.

La presente invención se refiere igualmente a un compuesto de la fórmula (II) tal como se ha definido antes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como medicamento para la prevención o el tratamiento de los 30 trastornos mnésicos.

En un modo de realización particular de la invención, el compuesto de la fórmula (II) se asocia con al menos un compuesto adicional destinado a la prevención o al tratamiento de una patología ligada a o causa de un trastorno mnésico.

La presente invención se refiere igualmente a una composición farmacéutica que comprende como sustancia activa:

al menos un compuesto de la fórmula (II) tal como se ha definido antes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y

al menos un compuesto adicional destinado a la prevención o al tratamiento de una patología ligada a o causa de un trastorno mnésico,

en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención se refiere igualmente a productos que contienen:

al menos un compuesto de la fórmula (II) tal como se ha definido antes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y

al menos un compuesto adicional destinado a la prevención o al tratamiento una patología ligada a o causa de un trastorno mnésico,

como producto de combinación para una utilización separada, simultánea o escalonada en el tiempo para la prevención o el tratamiento de trastornos mnésicos.

Descripción detallada de la invención

Compuestos de la fórmula (II)

La síntesis de los compuestos de la fórmula (II) definidos anteriormente se puede llevara cabo fácilmente a partir de las instrucciones de la patente francesa n °1 571 287.

1. Utilización de al menos un compuesto de la siguiente fórmula (II):

R

R ^5 R6

(II)

en la que:

- Ri, R2, R3, y R4, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno,

especialmente elegido entre F, Cl, Br, o I, un grupo hidroxi, o un grupo alcoxi de 1 o 2 átomos de carbono;

Rs y R6, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo arilo de 6 átomos de carbono cuyo núcleo aromático está eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno o uno o varios grupos hidroxi, alcoxi de 1 o 2 átomos de 10 carbono, trifluorometilo o nitro;

Rg y R10, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, o un grupo alquilo o hidroxialquilo de 1 a 3 átomos de carbono;

o de al menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o al tratamiento de los trastornos mnésicos, en 15 particular de los trastornos amnésicos.

2. Utilización según la reivindicación 1, de los compuestos de las siguientes fórmulas (III) y (IV):

3. Utilización según la reivindicación 1 o 2, en la que el medicamento es adecuado para la administración de una 20 dosis unitaria de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 2500 mg, especialmente de aproximadamente 100 a

1000 mg, del compuesto tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 2, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el medicamento es adecuado para una administración por vía oral.

H

N..N-CHrCH,

; HCI

(III)

(IV)

5. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el medicamento se presenta en forma de polvo, sellos, cápsulas o sobres.

6. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el compuesto tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 2 está asociado con al menos un compuesto adicional destinado a la prevención o al tratamiento de una patología ligada a un trastorno mnésico.

7. Utilización según la reivindicación 6, en la que el compuesto adicional destinado a la prevención o al tratamiento de una patología ligada a un trastorno mnésico, se selecciona del grupo constituido por un antlcolinesterásico, tal como el donepezllo o la galantamlna, por la dihidroergocristina, el plracetam y la vitamina B1.

8. Composición farmacéutica que comprende como sustancia activa:

al menos un compuesto de la fórmula (II) tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y

al menos un compuesto adicional destinado a la prevención o al tratamiento de una patología ligada a un trastorno mnésico,

en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable,

para su utilización en la prevención o en el tratamiento de los trastornos mnésicos, en particular de los trastornos amnéslcos.

9. Composición farmacéutica para su utilización según la reivindicación 8, en la que el compuesto adicional destinado a la prevención o al tratamiento de una patología ligada a un trastorno mnésico, se selecciona del grupo constituido por un anticolinesterásico, tal como el donepezllo o la galantamina, por la dihidroergocristina, el plracetam y la vitamina B1.

10. Productos que contienen:

al menos un compuesto de la fórmula (II) tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y

al menos un compuesto adicional destinado a la prevención o al tratamiento de una patología ligada a un trastorno mnésico,

como producto de combinación para una utilización separada, simultánea o escalonada en el tiempo para la prevención o el tratamiento de los trastornos mnésicos, en particular de los trastornos amnéslcos.

11. Productos para su utilización según la reivindicación 10, en los que el compuesto adicional destinado a la prevención o al tratamiento de una patología ligada a un trastorno mnésico, se selecciona del grupo constituido por un anticolinesterásico, tal como el donepezllo o la galantamlna, por la dihidroergocristina, el piracetam y la vitamina B1.

12. Compuesto de la fórmula (II) tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su utilización como medicamento en la prevención o el tratamiento de un trastorno mnésico, en particular de un trastorno amnéslco.

13. Compuesto de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su utilización según la reivindicación 12, asociado al menos a un compuesto adicional destinado a la prevención o al tratamiento de una patología ligada a un trastorno mnésico,

14. Compuesto de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su utilización según la reivindicación 13, en el cual el compuesto adicional destinado a la prevención o al tratamiento de una patología ligada a un trastorno mnésico se selecciona del grupo constituido por un anticolinesterásico, tal como el donepezllo o la galantamina, por la dihidroergocristina, el plracetam y la vitamina B1.