NUEVO PROCEDIMIENTO DE SÍNTESIS DE FLUOROQUINOLONA.

La presente invención se relaciona con un procedimiento para la preparación de fluoroquinolonas. Las fluoroquinolonas son antibióticos obtenidos por síntesis química que presentan un amplio espectro antibacteriano. Estos compuestos inhiben la topoisomerasa II o ADN-girasa y de esa forma la replicación y transcripción del ADN de las bacterias. Como ejemplo de fluoroquinolonas, se pueden citar particularmente la lomefloxacina, la ciprofloxacina, la norfloxacina y la pefloxacina, cuyas estructuras se representan más abajo. Lomefloxacina: Ra = etilo, Rb = 3-metil-1-piperazinilo, Rc=F; Ciprofloxacina: Ra = ciclopropilo, Rb = 1-piperazinilo, Rc= H ; Norfloxacina: Ra = etilo, Rb = 1-piperazinilo, Rc= H ; Pefloxacina: Ra = etilo, Rb = 4-metil-1-piperazinilo, Rc= H. En la literatura se reportan varios procedimientos de síntesis de estos compuestos (US 4,146,719 ; FR 2 555584; Hiroshi Koga y al., J. Med. Chem., 1980, 23, 1358-1363; Domagala y al., J. Med. Chem, 1991, 34, 1142-1154). Estos procedimientos implican generalmente la utilización de dos etapas, con las cuales particularmente una etapa a) de hidrólisis del éster carboxílico (3) con el ácido correspondiente (2) seguida de una etapa b) de sustitución nucleofílica de un átomo de halógeno, particularmente Cl o F, por un agente precursor del grupo Rb, particularmente un derivado piperazinilo, se obtiene la fluoroquinolona deseada (1) (Esquema I). Las dos reacciones químicas, hidrólisis y sustitución pueden emplearse igualmente en un orden inverso, sustitución nucleofílica del núcleo halógeno y luego hidrólisis del éster. Esquema I La etapa b) se realiza generalmente en presencia de un disolvente orgánico tal como piridina o acetonitrilo en reflujo, o incluso DMF, opcionalmente en presencia de una base orgánica tal como trietilamina (Domagala y al., J. Med. Chem., 1991, 34, 1142-1154). Un procedimiento para la preparación de fluoroquinolonas implica una etapa b) en agua como se ha reportado recientemente en la literatura (M. Saeed Abaee y al., Heterocicloic Communications, Vol. 11, No. 5, 2005). Sin embargo, esta reacción está acompañada de la formación de una cantidad importante de isómero de posición. Además, es necesario calentar el medio de reacción durante varias horas a temperatura elevada. Se ha puesto a punto ahora un nuevo procedimiento para la preparación de fluoroquinolonas en un número limitado de etapas. Más específicamente, según este procedimiento, las etapas a) y b) anteriormente mencionadas se realizan ventajosamente en una sola etapa. Además, este procedimiento se realiza en agua, lo que constituye una ventaja económica y ecológica importante. Finalmente, este procedimiento permite obteneer a fluoroquinolonas sustituidas de manera diversa con rendimientos y pureza elevados. Ventajosamente, el procedimiento según la invención permite obtener rendimientos superiores a 90%, incluso 96%. 2 La presente invención se relaciona así con un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I): o de un hidrato o de una sal de adición ácida o básica del mismo, en la cual: R1 representa un grupo escogido entre hidrógeno, alquilo o NRR; R2 representa un átomo de flúor; R3, R4 son idénticos o diferentes y - representan independientemente un grupo hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxilo, o aralquilo, pudiendo los dichos grupos alquilo, cicloalquilo, y aralquilo, ser sustituidos opcionalmente por uno o varios grupos hidroxilo, o NRR'; o   - junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos escogidos entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, -C(=O)Alquilo, NRR', =NOR, aralquilo, arilo, heteroarilo, siendo posible para dichos grupos alquilo, arilo y heteroarilo ser sustituidos opcionalmente por uno o varios grupos escogidos entre alquilo, halógeno, perfluoroalquilo, alcoxi, NRR'; R5 representa un grupo escogido entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, NR(CHO) o NRR, pudiendo dichos grupos alquilo y arilo ser sustituidos opcionalmente por uno o varios grupos escogidos entre halógeno o hidroxilo; X representa un grupo CR8 o un átomo de nitrógeno; R8 representa un grupo escogido entre hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi, o forma con R5 un grupo Heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o varios grupos alquilo; R, R' son idénticos o diferentes y representan independientemente un grupo hidrógeno o alquilo; comprendiendo dicho procedimiento: i) la reacción de un compuesto de fórmula (II) en la cual R1, R2, R5 y X son como se definieron anteriormente, R6 representa un átomo de halógeno ; R7 representa un grupo alquilo; con una amina de fórmula R3R4NH en agua en presencia de una base mineral; y opcionalmente ii) la recuperación de un compuesto de fórmula (I) obtenido. 3   Según la presente invención, los radicales alquilo representan radicales hidrocarbonados saturados, en cadena recta o ramificada, de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 5 átomos de carbono. Se pueden citar particularmente, cuando son lineales, los radicales metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, octilo, nonilo, decilo, dodadecilo, hexadecilo, y octadecilo. Se pueden citar particularmente, cuando son ramificados o sustituidos con uno o varios radicales alquilo, los radicales isopropilo, tert-butilo, 2-etilhexilo, 2-metilbutilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo y 3-metilheptilo. Los radicales alcoxi según la presente invención son radicales de fórmula -O-alquilo, siendo el alquilo tal como se definió precedentemente. Entre los átomos de halógeno (Hal), se citan más particularmente los átomos flúor, cloro, bromo y yodo, preferiblemente cloro y flúor. El radical cicloalquilo es un radical hidrocarbonado mono-, bi- o tri- cíclico saturado o parcialmente insaturado, no aromático, de 3 a 10 átomos de carbono, tal como, particularmente, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo o adamantilo, así como los ciclos correspondientes que contienen una o varias insaturaciones. Arilo designa un sistema aromático hidrocarbonado, mono- o bicíclico de 6 a 10 átomos de carbono. Entre los radicales arilo se pueden citar particularmente los radicales fenilo o naftilo, más particularmente sustituidos con al menos un átomo de halógeno. Aralquilo designa un grupo arilo-alquilo- en donde arilo y alquilo son tal como se definieron más arriba. Entre los radicales aralquilo, se pueden citar particularmente el radical bencilo o fenetilo. Los radicales heteroarilo designan los sistemas aromáticos que comprenden uno o varios heteroátomos escogidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre, mono- o bicíclicos, de 5 a 10 átomos de carbono. Entre los radicales heteroarilo se pueden citar pirazinilo, tienilo, oxazolilo, furazanilo, pirrolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, naftiridinilo, piridazinilo, quioxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1,2-a]piridina, imidazo[2,1-b]tiazolilo, cinolinilo, triazinilo, benzofurazanilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, tienopiridilo, tienopirimidinilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, benzoazaindol, 1,2,4triazinilo, benzotiazolilo, furanilo, imidazolilo, indolilo, triazolilo, tetrazolilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, purinilo, quiazolinilo, quiolinilo, isoquinolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, isotiazolilo, carbazolilo, así como los grupos condensados a un núcleo fenilo. Los grupos heteroarilo preferidos comprenden tienilo, pirrolilo, quioxalinilo, furanilo, imidazolilo, indolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, quiazolinilo, quiolinilo, tiazolilo, carbazolilo, tiadiazolilo, y los grupos condensados a un núcleo fenilo, y más particularmente quiolinilo, carbazolilo, tiadiazolilo. Los radicales heterociclilo designan los sistemas mono- o bicíclicos, saturados o parcialmente insaturados, no aromáticos, de 5 a 10 átomos de carbono, que comprenden uno o varios heteroátomos escogidos entre N, O o S. Entre los heterociclilos se pueden citar particularmente oxiranilo, aziridinilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidrotiofenilo, ditiolanilo, tiazolidinilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, morfolinilo, piperidilo, piperazinilo, tetrahidrotiopiranilo, ditianilo, tiomorfolinilo, dihidrofuranilo, 2-imidazolinilo, 2,-3- pirrolinilo, pirazolinilo, dihidrotiofenilo, dihidropiranilo, piranilo, tetrahidropiridilo, dihidropiridilo, tetrahidropirinidinilo, dihidrotiopiranilo, y los grupos correspondientes surgidos de la fusión con un núcleo fenilo, y más particularmente los ciclos piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo. Los compuestos de la invención de fórmula (I) definidos precedentemente que poseen una función suficientemente ácida o una función suficientemente básica... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I): o de un hidrato o de una sal de adición ácida o básica de éste, en la cual: R1 representa un grupo escogido entre hidrógeno, alquilo, o NRR'; R2 representa un átomo de flúor; R3, R4 son idénticos o diferentes - representan independientemente un grupo hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, hidroxilo o aralquilo, pudiendo dichos grupos alquilo, cicloalquilo y aralquilo, estar sustituidos opcionalmente por uno o varios grupos hidroxilos o NRR'; o   - junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o varios grupos escogidos entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, -C(=O)alquilo, NRR', =NOR, aralquilo, arilo o heteroarilo, siendo posible para dichos grupos alquilo, arilo y heteroarilo estar opcionalmente sustituidos por uno o varios grupos escogidos entre alquilo, halógeno, perfluoroalquilo, alcoxi o NRR'; R5 representa un grupo escogido entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo NR(CHO) o NRR, pudiendo dichos grupos alquilo y arilo estar opcionalmente sustituidos por uno o varios grupos escogidos entre halógeno o hidroxilo; X representa un grupo CR8 o un átomo de nitrógeno; R8 representa un grupo escogido entre hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi, o forma con R5 un grupo heterocíclico, opcionalmente sustituido con uno o varios grupos alquilo; R, R', son idénticos o diferentes, y representan independientemente un grupo hidrógeno o alquilo; comprendiendo dicho procedimiento: i) la reacción de un compuesto de fórmula (II) en el cual R1, R2, R5 y X son como se definieron anteriormente, R6 representa un átomo de halógeno; R7 representa un grupo alquilo;   con una amina de fórmula R3R4NH en agua, en presencia de una base mineral; y opcionalmente ii) la recuperación del compuesto de fórmula (I) obtenido. 2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el cual la amina R3R4NH está presente en una cantidad de 1 a 5 equivalentes molares con respecto al compuesto de fórmula (II). 3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el cual la base mineral es un carbonato o bicarbonato de un metal alcalino. 4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el cual la base mineral se escoge entre K2CO3, KHCO3, Na2CO3 o NaHCO3. 5. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el cual R6 representa un átomo de flúor o cloro. 6. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el cual R3 y R4 forman un grupo heterociclico. 7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el cual R3 y R4 forman un grupo piperazinilo. 8. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el cual el compuesto de fórmula (I) es la lomefloxacina. 9. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el cual el compuesto de fórmula (I) obtenido se hace reaccionar con una solución de ácido clorhídrico. 21