TRATAMIENTO DE LA PERDIDA DE PESO CON S. BOULARDII EN PACIENTES QUE PADECEN ENFERMEDADES INTESTINALES INFLAMATORIAS.

El uso de Saccharomyces boulardii (S. boulardii) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la pérdida de peso en los pacientes con enfermedades inflamatorias intestinales

Tratamiento de la pérdida de peso con S. boulardii en pacientes que padecen enfermedades intestinales inflamatorias.

Fundamento de la invención

La presente invención se refiere a un uso terapéutico para tratar la pérdida de peso vinculada a las enfermedades inflamatorias intestinales (EII) como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.

Las enfermedades inflamatorias intestinales son estados recidivantes crónicos del tracto intestinal para los cuales no existe una terapia. Las formas más conocidas de EII son la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa (ver Carter y cols. (2004)Gut 53 (suplemento V):v1-v16 para una revisión).

La enfermedad de Crohn fue descrita por primera vez en 1932 y su prevalencia es tan elevada como de 75/100.000 en Gran Bretaña y Escandinavia. Afecta principalmente al íleon y/o al colon, de manera que un 60% de los pacientes sufre de una forma ileocólica de la enfermedad. Sus manifestaciones clínicas incluyen dolor abdominal, náuseas, diarrea, anorexia, dolor abdominal con la palpación y pérdida de peso.

Los tratamientos corrientes de las EII pretenden inducir y preservar la remisión y se basan principalmente en corticosteroides, como la prednisona, los aminosalicilatos, como la mesalazina, los inmunosupresores y los anticuerpos monoclonales anti-TNF, como el infliximab. Si un paciente no es capaz de responder a el tratamiento con fármacos y sufre una recaída, generalmente se preciso efectuar una intervención quirúrgica para eliminar la parte disfuncional del tracto intestinal.

La Saccharomyces boulardii (Sacharomyces cerevisiae var, boulardii, Mallié y cols. (2001) J. Mycol. Med. 11:19-25) es una levadura no patógena termofílica. Desde el punto de vista clínico, la S. boulardii se utiliza esencialmente como un probiótico para la prevención a corto plazo o el tratamiento de la diarrea. Se ha utilizado en particular para el tratamiento de la diarrea asociada a los antibióticos (McFarland y cols. (1998) Am J. Gastroenterol.90:439-448) y para la prevención de diarrea asociada al Clostridium difficile (Surawicz y cols.(2000) Clin. Infect.Dis.31: 1012-1017). La S. boulardii también se ha utilizado junto con el tratamiento convencional para reducir la diarrea asociada a la enfermedad de Crohn (Plein y Hotz (1993)Z. Gastroenterol. 31:129-134).

La pérdida de peso en la enfermedad inflamatoria intestinal es multifactorial. Las citoquinas proinflamatorias (IL-1, IL-6 y TNFa) de la mucosa inflamada intestinal tienen efectos graves que alteran el metabolismo normal (Jahnsen y cols.(2003)Am. J Gastroenterol.98:1556-1562). Sin embargo, actualmente no existen métodos terapéuticos eficaces para tratar específicamente la pérdida de peso en los pacientes con EII.

Por consiguiente, un objetivo de la presente invención es conseguir un tratamiento de pérdida de peso en los pacientes que padecen enfermedades inflamatorias intestinales.

Resumen de la invención

La presente invención surge del hallazgo inesperado de que la Saccharomyces boulardii se podría utilizar para tratar la pérdida de peso en un modelo animal de enfermedad inflamatoria intestinal. Además, los inventores han demostrado que este efecto ventajoso en la prevención de la pérdida de peso es paralelo a una disminución específica previamente no reconocida inducida por la Saccharomyces boulardii de las lesiones inflamatorias del tracto intestinal, fundamentalmente distinta de los conocidos efectos anti-diarreicos de la Saccharomyces boulardii.

Por consiguiente, la presente invención se refiere al uso de la Saccharomyces boulardii para la fabricación de un medicamento adecuado para el tratamiento de la prevención de la pérdida de peso de los pacientes con enfermedades inflamatorias intestinales.

Breve descripción de las figuras

Figura 1A, Figura 1B y Figura 1C

Las figuras 1A, 1B y 1C representan la evolución del peso (eje vertical, en gramos) de los ratones con EII que reciben diariamente 200 µl de soluciones de Saccharomyces boulardii, en función del tiempo (eje horizontal, en semanas).

Figura 1A: los rombos representan los ratones con EII que no reciben Saccharomyces boulardii, los círculos negros representan los ratones con EII que han recibido una solución de 0,1 mg/ml de Saccharomyces boulardii, los triángulos negros representan los ratones que han recibido 1 mg/ml de Saccharomyces boulardii y las cruces representan los ratones que han recibido una dosis de 10 mg/ml de solución de Saccharomyces boulardii y los cuadrados blancos representan ratones normales.

Figura 1B: los rombos representan los ratones con EII que no reciben Saccharomyces boulardii, los círculos negros representan los ratones con EII que han recibido una solución de 0,001 mg/ml de Saccharomyces boulardii, los triángulos negros representan los ratones que han recibido 0,01 mg/ml de Saccharomyces boulardii y las cruces representan los ratones que han recibido una dosis de 0,1 mg/ml de solución de Saccharomyces boulardii.

Figura 1C: los rombos representan los ratones con EII que no reciben Saccharomyces boulardii, los círculos negros representan los ratones con EII que han recibido una solución de 0,001 mg/ml de Saccharomyces boulardii, los triángulos negros representan los ratones que han recibido 0,1 mg/ml de Saccharomyces boulardii y las cruces representan los ratones que han recibido una dosis de 1 mg/ml de solución de Saccharomyces boulardii.

Descripción detallada de la invención

La levadura Saccharomyces boulardii es una variante de la Saccharomyces cerevisiae. Se describe con detalle en Mallie y cols. (2001)J. Mycol.Med. 11:19-25. En particular, los aislados de Saccharomyces boulardii se depositan conforme al tratado de Budapest en el Centro Nacional de Cultura de Microorganismos (Institut Pasteur, Paris, France), bajo el número de referencia 1-745 (28 de marzo, 1988) y en el American type Culture Collection (Rockville, USA) bajo el número de referencia 74012 (18 de julio, 1990). El Saccharomyces boulardii también se encuentra disponible como Ultra-Levure® (Laboratoires Biocodex, Gentilly, France).

Tal como se ha mencionado las enfermedades inflamatorias intestinales (EII) son estados caracterizados por unas lesiones inflamatorias crónicas del tracto intestinal posteriores a una activación del sistema inmunitario intestinal. Las manifestaciones de las EII hacen referencia al dolor abdominal, diarrea, anorexia y pérdida de peso.

La presente invención se refiere al uso de la Saccharomyces boulardii para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la pérdida de peso de los pacientes con enfermedades inflamatorias intestinales.

En una configuración en particular del uso definido anteriormente, las enfermedades inflamatorias intestinales mencionadas se seleccionan entre la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, pouchitis o colitis indeterminada.

En una configuración más especial, la invención se refiere a un uso tal como se ha definido antes para tratar o prevenir la pérdida de peso de los pacientes con enfermedad de Crohn.

Conforme a una configuración preferida del uso anteriormente definido del tratamiento o la prevención de la pérdida de peso de los pacientes con enfermedades inflamatorias intestinales, la Saccharomyces boulardii se encuentra en la forma de un liofilizado.

La liofilización, o secado por congelación es un método de conservación en el cual las células de la levadura se congelan y luego se someten a una sublimación de su contenido en agua helada para tener un polvo de levadura seco que contiene preferiblemente menos de un 2% en agua, preferiblemente menos de un 1%. Los liofilizados se obtienen normalmente por secado al vacío de concentrados congelados de Saccharomyces boulardii. Se puede utilizar cualquier método de liofilización de hongos conocido por los expertos. Sin embargo, un método preferido es el siguiente.

Las células de Saccharomyces boulardii se cultivan en un medio nutritivo líquido (entre 4700 y 9500 litros) hasta que alcanzan un estado estacionario, lo que equivale a una concentración celular de 10±1% (p/v). Las células se concentran luego por centrifugación hasta obtener un concentrado tipo crema que pesa entre 500 y 1300 kg dependiendo del volumen inicial del cultivo. Se añaden entre 65 kg y 170 kg de una...

1. El uso de Saccharomyces boulardii (S. boulardii) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la pérdida de peso en los pacientes con enfermedades inflamatorias intestinales.

2. El uso conforme a la reivindicación 1, donde las enfermedades intestinales inflamatorias se seleccionan entre la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la pouchitis o la colitis indeterminada.

3. El uso conforme a la reivindicación 1 ó 2, donde la enfermedad intestinal inflamatoria es la enfermedad de Crohn.

4. El uso conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la S. boulardii está en forma de un liofilizado.

5. El uso conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la S. boulardii está en forma de un liofilizado como el obtenido conforme al método siguiente:

- cultivo de células de S. boulardii (ATCC 74012 ó CNCM I-745) en un medio nutritivo hasta que las células alcanzan una fase estacionaria,

- concentración de las células S. boulardii y congelación del concentrado,

- secado al vacío del concentrado congelado.

6. El uso conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde la S. boulardii va a ser administrada por vía oral.

7. El uso conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde la S. boulardii va a ser administrada en forma de comprimidos, cápsulas, grageas, bolsitas o suspensiones.

8. El uso conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el medicamento se adapta para una dosis diaria de S. boulardii de 1mg/kg hasta 100 mg/kg.

9. El uso conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde el medicamento se adapta para una dosis diaria de S. boulardii de 10 mg/kg.

10. Saccharomyces boulardii (S. boulardii) para utilizarla como un medicamento para tratar o prevenir la pérdida de peso en pacientes con enfermedades intestinales inflamatorias.

11. S. boulardii conforme a la reivindicación 10, donde las enfermedades inflamatorias intestinales se seleccionan del grupo formado por la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, pouchitis o colitis indeterminada.

12. S. boulardii conforme a la reivindicación 10 ó 11, donde la enfermedad inflamatoria intestinal es la enfermedad de Crohn.

13. S. boulardii conforme a cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, donde la S. boulardii está en la forma definida en la reivindicación 4 ó 5.

14. S. boulardii conforme a cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, donde la S. boulardii va a ser administrada tal como se ha definido en la reivindicación 6 ó 7.

15. S. boulardii conforme a cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, donde el medicamento es tal como se ha definido en la reivindicación 8 ó 9.