Combinación sinérgica de compuestos analgésicos.

Composición farmacéutica que comprende como sustancias activas:

a) al menos un compuesto con la siguiente fórmula general (I):**Fórmula**

en la cual:

- R5 representa O o ningún grupo;

- R6 representa H o un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono;

- n representa un número entero de 2 a 4;

- j representa un número entero que varía de 1 a n;

- Rj, idéntico o diferente para cada carbono sustituido, representa H o un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono;

- R7 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre la lista que comprende H, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo, o un átomo halógeno;

- R8, R9, R10, R11 idénticos o diferentes que representan H, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo, o un átomo halógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto; y

b) al menos un compuesto con una de las siguientes fórmulas (VII), (VIII), y (IX):**Fórmula**

Combinación sinérgica de compuestos analgésicos Campo de la invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende compuestos que tienen una acción sinérgica en la prevención o el tratamiento del dolor.

Antecedentes de la invención El nefopam es el principio activo del Acupan®. Se trata de un antálgico de acción central no opiáceo, de la familia de las benzoxazocinas (Klohs et al. (1972) Arzneimittelforschung 22:132-3) . Entre sus ventajas figura en particular la ausencia de efectos depresores respiratorios. Su modo de acción es todavía poco conocido pero parece que recurren a la inhibición de la recaptación de monoaminas, lo que le distingue del paracetamol y de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) . Los AINE son inhibidores más o menos selectivos de la isoforma 2 de la ciclooxigenasa (COX-2) que tienen así por efecto la reducción de la síntesis de prostaglandinas en el sistema nervioso central y periférico.

Actualmente, el nefopam es principalmente utilizado para el tratamiento del dolor postoperatorio. En Francia, se administra aproximadamente al 20% de los pacientes que han sufrido una intervención quirúrgica (Fletcher et al. (2008) Pain 137:441-51) . No obstante, su eficacia analgésica propia a veces no es suficiente en las cirugías dolorosas y, de hecho, se asocia frecuentemente con otros analgésicos, en particular con la morfina, el paracetamol y el ketoprofeno (AINE) (Fletcher et al. (2008) Pain 137:441-51) . Sin embargo, estas asociaciones presentan ciertas limitaciones.

Así, aunque permite una reducción notable de la cantidad de morfina administrada para una misma eficacia analgésica, la asociación nefopam-morfina no siempre permite reducir las dosis de morfina de manera suficiente como para suprimir los efectos indeseables ligados a su utilización (Du Manoir et al. (2003) Br. J. Anaesth. 91:836841) . Por lo que se refiere al efecto de la asociación nefopam-ketoprofeno, ha sido evaluado en postoperatorio como sinérgico, pero solamente después de las cirugías moderadamente dolorosas (Delage et al. (2005) Anesthesiology 102:12111216) . Además, la utilización de ketoprofeno está con frecuencia limitada en el tiempo debido a su mala tolerancia digestiva.

Por lo tanto, queda por obtener una asociación que permita beneficiarse de las ventajas del nefopam ofreciendo al mismo tiempo una cierta comodidad de utilización para el paciente.

A este respecto, la eficacia analgésica de una asociación del nefopam con el diclofenaco, otro AINE, también ha sido evaluada sin que ningún beneficio haya podido ser puesto en evidencia con respecto a la utilización del diclofenaco solo (Moffat et al. (1990) Anesthesia 45:302-305) .

El ibuprofeno es también un AINE que produce una analgesia eficaz, aunque inferior a la del ketoprofeno (Mills et al. (1973) British Medical Journal 4:82-84) . Actualmente, el ibuprofeno casi no se utiliza en el tratamiento del dolor postoperatorio (Fletcher et al. (2008) Pain 137:441-51) .

Resumen de la invención La presente invención deriva del inesperado descubrimiento, por los inventores, de un efecto analgésico sinérgico entre el nefopam y el ibuprofeno en un modelo animal de dolor agudo. Así, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende como sustancias activas: a) al menos un compuesto con la siguiente fórmula general (I) :

en la cual:

-R5 representa O o ningún grupo;

-R6 representa H o un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; -n representa un número entero de 2 a 4; -j representa un número entero que varía de 1 a n; -Rj, idéntico o diferente para cada carbono sustituido, representa H o un grupo alquilo que contiene de 1 a 6

átomos de carbono;

- R7 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre la lista que comprende H, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo,

o un átomo halógeno;

-R8, R9, R10, R11 idénticos o diferentes que representan H, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de 20 carbono, un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo, o un átomo halógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto; y b) al menos un compuesto con la siguiente fórmula general (V) :

en la cual:

- R12 representa H o un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; -R13 representa un grupo OR14 o NR15R16; -R14 representa H, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; un grupo arilo que contiene de 6

a 10 átomos de carbono, o un grupo aralquilo o alcarilo que contiene de 7 a 20 átomos de carbono;

- R15 y R16 idénticos o diferentes que representan H, OH, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo aralquilo o alcarilo que contiene de 7 a 20 átomos de carbono;

o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto;

opcionalmente asociados a uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables, 10 en particular para inducir una analgesia o para su utilización en la prevención o el tratamiento del dolor.

La presente invención se refiere también a un compuesto de fórmula general (I) como se ha definido anteriormente,

o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un compuesto de fórmula general (V) como se ha definido anteriormente, estando representado el compuesto de fórmula (V) por una de las formulas (VII) ,

(VIII) y (IX) mostradas a continuación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su utilización como medicamento, en particular para inducir una analgesia o para prevenir o tratar el dolor.

La presente invención se refiere también a la utilización de un compuesto de fórmula general (I) como se ha definido anteriormente, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un compuesto de fórmula general (V) como se ha definido anteriormente, estando representado el compuesto de fórmula (V) por una de las formulas (VII) , (VIII) y (IX) mostradas a continuación, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento analgésico o destinado a la prevención o el tratamiento del dolor.

La presente invención se refiere también a un método de inducción de analgesia o de prevención o tratamiento del dolor en individuos, en el cual se administra al individuo una cantidad preventiva o terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula general (I) como se ha definido anteriormente, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad preventiva o terapéuticamente eficaz y de al menos un compuesto de fórmula general (V) como se ha definido anteriormente, estando representado el compuesto de fórmula (V) por una de las fórmulas (VII) , (VIII) y (IX) , o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención se refiere también a los productos que contienen:

-al menos un compuesto de fórmula general (I) como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente

aceptable del mismo, y -al menos un compuesto de fórmula general (V) como se ha definido anteriormente, estando representado el compuesto de fórmula (V) por una de las fórmulas (VII) , (VIII) y (IX) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

como producto de combinación para una utilización conjunta o de manera separada para inducir una analgesia o 35 para prevenir o tratar el dolor.

En un modo de realización preferido de la composición farmacéutica, de los compuestos, de la utilización, del método y de los productos definidos anteriormente, al menos un compuesto analgésico o antálgico adicional, diferente de los compuestos de fórmulas generales (I) y (V) como se han definido anteriormente, estando representado el compuesto de fórmula (V) por una de las fórmulas (VII) , (VIII) y (IX) , o de sus sales farmacéuticamente aceptables, se añade en combinación con los compuestos de fórmulas generales (I) y (V) como se han definido anteriormente. El compuesto de fórmula (V) está representado por una de las fórmulas (VII) , (VIII) y (IX) .

Descripción de la figura 1

La figura 1 representa el isobolograma de la asociación ibuprofeno-nefopam para el test de calambres inducidos por

el ácido acético en ratones. El asterisco (*) indica que el punto representativo de la DE50 de la asociación ibuprofeno-nefopam medido experimentalmente está situado bajo la línea de aditividad... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que comprende como sustancias activas: a) al menos un compuesto con la siguiente fórmula general (I) :

en la cual:

- R5 representa O o ningún grupo; -R6 representa H o un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; -n representa un número entero de 2 a 4; -j representa un número entero que varía de 1 a n;

-Rj, idéntico o diferente para cada carbono sustituido, representa H o un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; -R7 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre la lista que comprende H, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo, o un átomo halógeno;

-R8, R9, R10, R11 idénticos o diferentes que representan H, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo, o un átomo halógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto; y b) al menos un compuesto con una de las siguientes fórmulas (VII) , (VIII) , y (IX) :

o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto; opcionalmente asociados a uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la cual el compuesto de fórmula (I) está representado por una de las siguientes fórmulas (II) , (III) y (IV) :

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en la cual el compuesto de fórmula (VII) está 10 representado por la siguiente fórmula (X) :

4. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende:

a) clorhidrato de nefopam, e b) ibuprofeno

5. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende una dosis unitaria de 1 a 120 mg del compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende una dosis unitaria de 1 a 2400 mg del compuesto de fórmula (VII) , (VIII) o (IX) , o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 6, adecuada para una administración por vía oral, inyectable o local.

8. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 7, para inducir una analgesia o para su utilización en la prevención o el tratamiento del dolor

9. Compuesto de fórmula general (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una de las reivindicaciones 1, 2 y 4, en combinación con el compuesto de fórmula general (VII) , (VIII) o (IX) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una de las reivindicaciones 1, 3 y 4, para su utilización como medicamento.

10. Compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos según la reivindicación 9, en los cuales el compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es administrado en una dosis unitaria de 1 a 120 mg.

11. Compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos según la reivindicación 9 ó 10, en los cuales el compuesto de fórmula (VII) , (VIII) o (IX) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es administrado en una dosis unitaria de 1 a 2400 mg.

12. Compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos según una de las reivindicaciones 9 a 11, en los cuales el compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es administrado por vía intravenosa, oral, o intramuscular.

13. Compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos según una de las reivindicaciones 9 a 12, en los cuales el compuesto de fórmula (VII) , (VIII) o (IX) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es administrado por vía oral, inyectable o local.

14. Compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos según una de las reivindicaciones 9 a 13, para inducir una analgesia o para su utilización en la prevención o el tratamiento del dolor.

15. Productos que contienen:

-al menos un compuesto de fórmula general (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una de las reivindicaciones 1, 2 y 4, y -al menos un compuesto de fórmula (VII) , (VIII) y (IX) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una de las reivindicaciones 1, 3 y 4, como producto de la combinación para una utilización conjunta o de manera separada para inducir una analgesia

o para prevenir o tratar el dolor.

16. Productos según la reivindicación 15, que comprenden una dosis unitaria de 1 a 120 mg del compuesto de fórmula (I) , o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. Productos según la reivindicación 15 ó 16, que comprenden una dosis unitaria de 1 a 2400 mg del compuesto de fórmula (VII) , (VIII) o (IX) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. Productos según una de las reivindicaciones 15 a 17, en los cuales el compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se presenta en forma administrable por vía intravenosa, oral, o

intramuscular.

19. Productos según una de las reivindicaciones 15 a 18, en los cuales el compuesto de fórmula (VII) , (VIII) o (IX) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se presenta en forma administrable por vía oral, inyectable o local.