Compuesto indazol tricíclico, procedimiento de preparación y composición farmacéutica que contiene el mismo.

indazol tricíclico de fórmula general (I):**Fórmula**

en la que

Y es CH o N;

W es CH o N;

siempre que por lo menos uno de entre Y y W sea un átomo de nitrógeno;

X1 y X3 pueden ser independientemente un enlace σ, una cadena alquilo divalente que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo carbonilo, una cadena alcanoilo divalente del tipo -CO-(CH2)1-4 o -(CH2)1-4-CO, en la que los átomos de hidrógeno de dichas cadenas alquilo y alcanoilo pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más átomos halógenos, uno o más grupos alquilo C1-3, uno o más grupos alcoxi C1-3;

X4 puede ser una cadena alquilo divalente que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo carbonilo, una cadena alcanoilo divalente del tipo -CO-(CH2)1-4 o -(CH2)1-4-CO-, en la que los átomos de hidrógeno de dichas cadenas alquilo y alcanoilo pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más átomos halógenos, uno o más grupos alquilo C1-3, uno o más grupos alcoxi C1-3;

X2 y X5 pueden ser independientemente un enlace σ o una cadena alquilo divalente que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, en la que los átomos de hidrógeno de dicha cadena alquilo pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más átomos halógenos, uno o más grupos alquilo C1-3, uno o más grupos alcoxi C1-3, y por lo menos uno de entre X2 y X5 es diferente de un enlace σ;

L1 y L2 pueden ser independientemente un enlace σ o enlace π;

R1 puede ser independientemente H, OH, halógeno, CN, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, NRiRii, NO2, CF3, CONRiiiRiv, SO2Rv, OCF3, N(Rvi)SO2Rvii, C(NRviii)N(RixRx), N(Rxi)C(O)Rxii;

R2 puede ser independientemente H, OH, halógeno, CN, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxialquilo C1-3, aminoalquilo C1-3, NRiRii, NO2, CF3, CONRiiiRiv, SO2Rv, OCF3, N(Rvi)SO2Rvii, C(NRviii)N(RixRx), N(Rxi)C(O)Rxii;

m y n pueden ser independientemente entre 1 y 3;

Ri, Rii, Riii, Riv, Rv, Rvi, Rvii, Rviii, Rix, Rx, Rxi, Rxii pueden ser independientemente H o alquilo C1-3;

y sus sales de adición con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables.

Compuesto ¡ndazol tricíclico, procedimiento de preparación y composición farmacéutica que contiene el mismo.

La presente invención se refiere a compuestos ¡ndazol tricíclicos nuevos, a un procedimiento e intermediarios para la preparación del mismo, a una composición farmacéutica que contiene y a la utilización del mismo.

En particular, la presente invención se refiere a compuestos ¡ndazol tricíclicos nuevos que tienen una afinidad selectiva para los receptores 5-HT2a, útiles en el tratamiento de algunas patologías que implican a los receptores 5- HT2a, por ejemplo, algunos trastornos del sistema nervioso central, así como trastornos de los músculos lisos, ya sea del sistema gastrointestinal o bien del sistema cardiovascular. La actividad sobre dichos receptores también es útil para regular la presión intraocular y, en consecuencia, para el tratamiento de glaucoma.

Estado de la técnica

El receptor de serotonina 2A (5-HT2a) es un receptor acoplado a proteína G presente en muchas especies y ampliamente distribuido en el cuerpo humano. El proceso de transmisión de la señal resultante de la activación del receptor no está del todo claro. Se conoce que la activación de este receptor, vía la proteína G acoplada a éste, provoca la activación de varias enzimas, como la fosfolipasa C (con la consecuente hidrólisis de fosfatidilinositol difosfato y la producción de inositol trifosfato) o la fosfolipasa A2 (que provoca la liberación de ácido araquidónico). La respuesta del receptor provoca, además, un flujo de iones de calcio (Ca2+) hacia dentro de la célula y la activación de proteínas funcionales tales como la proteína quinasa C. El receptor está presente en el sistema nervioso central, en las células de los músculos lisos vasculares y gastrointestinales y en las plaquetas.

La publicación de patente internacional W2861688 describe compuestos 2-alquil-indazol que tienen una actividad selectiva sobre los receptores 5-HT2 y, en relación con los múltiples subtipos de receptores, compuestos que tienen una afinidad preferente con los receptores 5-HT2A en comparación con los receptores 5-HT2C.

Se conocen otros compuestos que tienen una afinidad preferente para el receptor 5-HT2A, tales como, por ejemplo, pimavanserin (ACP-13) que está en ensayos clínico de fase III para el tratamiento de la psicosis en la enfermedad de Parkinson, y eplivanserin (SR46349) y volinanserin (M197), ambos en ensayos clínicos de fase III para

insomnio.

Los receptores 5-HT2A están involucrados en algunos trastornos del sistema nervioso central como, por ejemplo, trastornos del sueño (Popa D. et al., J Neurosci. 25; 25(49): 11231-11238), esquizofrenia (Kapur S et al., Am J Psychiatry. 1996; 153: 466-476) y ansiedad (Van Oekelen D et al., Life Sci. 23; 72(22): 2429-2449) así como trastornos de los músculos lisos, ya sea del sistema gastrointestinal (Briejer MR et al., Neurogastroenterol Motil. 1997; 9(4): 231-237) o bien del sistema cardiovascular (Nagatomo T et al., Pharmacol Ther. 24; 14(1): 59-81).

Además, compuestos que tienen una afinidad selectiva con el receptor 5-HT2A pueden ser eficaces en regular la presión intraocular y, en consecuencia, en el tratamiento de patologías como el glaucoma (Jesse A. May et al., J Pharmacol Exp Ther. 23; 36(1): 31-39).

La publicación de patente internacional W26583 divulga compuestos ¡ndazol bi- o tricíclicos y sales de los mismos, para combatir selectivamente plantas dañinas en cultivos de plantas útiles o para regular el crecimiento de las plantas.

Sumario de la invención

Ahora, el solicitante ha hallado sorprendentemente nuevos compuestos indazolamida tricíclicos que tienen afinidad selectiva con los receptores 5-HT2A-

Asimismo, el solicitante ha hallado que los nuevos compuestos indazolamida tricíclicos tienen una afinidad selectiva mucho más baja con los receptores 5-HT2c en comparación con el receptor 5-HT2A.

Esta actividad biológica difiere marcadamente de la de compuestos ¡ndazol tricíclicos conocidos, por ejemplo, de la de los descritos en la publicación de patente internacional WO 26583 cita anteriormente.

Además, los compuestos de la presente invención tienen una estructura que es notablemente diferente de la de los compuestos conocidos que tienen una afinidad preferente con los receptores 5-HT2A-

Los nuevos compuestos ¡ndazol tricíclicos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de algunas patologías que implican a los receptores 5-HT2a como, por ejemplo, algunos trastornos del sistema nervioso central, tales como trastornos del sueño, esquizofrenia y ansiedad, así como trastornos de los músculos lisos, ya sea del sistema gastrointestinal, como el síndrome del colon irritable (IBS), estreñimiento crónico, diarrea y dispepsia funcional, o bien del sistema cardiovascular, tales como hipertensión, isquemia miocárdica, isquemia cerebral,

migraña, trombosis y agregación plaquetaria. La actividad de dicho receptor también es útil para regular la presión ¡ntraoculary, en consecuencia, para el tratamiento de glaucoma.

Consecuentemente, un primer aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto indazol tricíclico de fórmula general (I):

en la que

Y es CH o N;

W es CH o N;

siempre y cuando por lo menos uno de entre Y y W sea un átomo de nitrógeno;

Xi y X3 pueden ser independientemente un enlace o, una cadena alquilo dlvalente que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo carbonilo, una cadena alcanollo divalente del tipo -CO-(CH2)i-4 o -(CH2)i-4-CO-, en la que los átomos de hidrógeno de dichas cadenas alquilo y alcanollo pueden ser sustituidos opclonalmente por uno o más átomos halógenos, uno o más grupos alquilo C1.3, uno o más grupos alcoxi C1.3;

X4 puede ser una cadena alquilo divalente que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo carbonilo, una cadena alcanoilo divalente del tipo -CO-(CH2)i-4 o -(CH2)i-4-CO-, en la que los átomos de hidrógeno de dichas cadenas alquilo y alcanoilo pueden ser sustituidos opclonalmente por uno o más átomos halógenos, uno o más grupos alquilo C1.3, uno o más grupos alcoxi C1-3;

X2 y X5 pueden ser Independientemente un enlace o o una cadena alquilo divalente que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, en la que los átomos de hidrógeno de dicha cadena alquilo pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más átomos halógenos, uno o más grupos alquilo C1-3, uno o más grupos alcoxi C1-3; y por lo menos uno de entre X2 y X5 es diferente de un enlace o.

L1 y L2 pueden ser independientemente un enlace o o un enlace tt.

R1 puede ser independientemente H, OH, halógeno, CN; alquilo C1-3, alcoxi C1-3, NR'R", NO2, CF3, CONR"Rlv, S2RV, OCF3, N(Rvi)S2Rvii, C(NRv¡")N(RixRx), N(Rxi)C()Rx";

R2 puede ser independientemente H, OH, halógeno, CN, alquilo C1-3, alcoxi Ci_3, hidroxialquilo C1.3, aminoalquilo Ci_ 3, NR'R", N2, CF3, CONRníRív, S2Rv, OCF3, N(Rvi)S2Rvii, C(NRVI")N(RIXRX), N(Rxl)C()Rx";

m y n pueden ser independientemente entre 1 y 3;

R¡, R¡¡, Rii¡, Riv, Rv, Rvi, Rvii, Rviii, Rix, Rx, Rxi, Rxii pueden ser independientemente H o alquilo C1.3; y sus sales de adición con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables.

Son ejemplos típicos de ácidos farmacéuticamente aceptables: oxálico, malelco, metanosulfónico,

paratoluenosulfónico, succínlco, cítrico, tartárico, láctico, hidroclorhídrlco, fosfórico y sulfúrico.

De acuerdo con una forma de realización preferida de la presente Invención, en la fórmula general (I) anterior, X1 puede ser un grupo carbonilo, una cadena alquilo divalente que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, una cadena alcanoilo divalente del tipo -CO-(CH2)i-3- o -(CH2)i-3-CO-, en las que los átomos de hidrógeno de dichas cadenas alquilo y alcanoilo pueden ser sustituidos opclonalmente por uno o más átomos halógenos, o uno o más grupos alquilo 1.3.

De acuerdo con una forma de realización aún más preferente de la presente invención, en la fórmula general (I) anterior, X1 puede ser -CO-, -CH2- o -(CH2)3-

De acuerdo con una forma de realización preferida de la presente invención, en la fórmula general (I) anterior, X3

puede ser un enlace a, una cadena alquilo divalente que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, una cadena alcanoilo dlvalente del tipo -CO-(CH2)i-2-, en las que los átomos de hidrógeno de dichas cadenas alquilo y alcanoilo pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más átomos halógenos, o uno o más grupos alquilo C1.3;

De acuerdo con una forma de realización aún más preferente de la presente invención, en la fórmula general (I) anterior, X3 puede... [Seguir leyendo]

1. Compuesto ¡ndazol tricíclico de fórmula general (I):

O

^ xN-X4

N

i r

XwN

(R2)n

(I)

en la que

Y es CH o N;

W es CH o N;

siempre que por lo menos uno de entre Y y W sea un átomo de nitrógeno;

Xi y X3 pueden ser independientemente un enlace o, una cadena alquilo divalente que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo carbonilo, una cadena alcanoilo divalente del tipo -CO-(CH2)i-4 o -(CH2)i-4-CO, en la que los átomos de hidrógeno de dichas cadenas alquilo y alcanoilo pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más átomos halógenos, uno o más grupos alquilo C1-3, uno o más grupos alcoxi C1.3;

X4 puede ser una cadena alquilo divalente que contiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo carbonilo, una cadena alcanoilo divalente del tipo -CO-(CH2)i-4 o -(CH2)i-4-CO-, en la que los átomos de hidrógeno de dichas cadenas alquilo y alcanoilo pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más átomos halógenos, uno o más grupos alquilo C1.3, uno o más grupos alcoxi Ci_3;

X2 y X5 pueden ser independientemente un enlace o o una cadena alquilo divalente que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, en la que los átomos de hidrógeno de dicha cadena alquilo pueden ser sustituidos opclonalmente por uno o más átomos halógenos, uno o más grupos alquilo C1.3, uno o más grupos alcoxi C1.3, y por lo menos uno de entre X2 y X5 es diferente de un enlace o;

L1 y L2 pueden ser independientemente un enlace o o enlace tt;

R1 puede ser independientemente H, OH, halógeno, CN, alquilo Ci_3, alcoxi C1.3, NR'R", NO2, CF3, CONR"'R'v, S2Rv, OCFs, N(Rvi)S2Rvii, C(NRviii)N(RixRx), N(Rxi)C()Rxii;

R2 puede ser independientemente H, OH, halógeno, CN, alquilo Ci_3, alcoxi C1.3, hldroxlalquilo C1.3, aminoalquilo C1.3, NR¡Rn, N2, CF3i CONRníRív, S2Rv, OCF3, N(Rvi)S2Rv¡¡, C(NRviii)N(RixRx), N(Rxi)C()Rx";

m y n pueden ser independientemente entre 1 y 3;

R', R", Rii¡, Riv, Rv, Rvi, Rvii, Rviii, Rix, Rx, Rxi, Rxii pueden ser independientemente H o alquilo Ci_3; y sus sales de adición con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables.

2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por que X1 puede ser un grupo carbonilo, una cadena alquilo divalente que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, una cadena alcanoilo divalente del tipo -CO-(CH2)i-3 o -(CH2)i. 3-CO-, en la que los átomos de hidrógeno de dichas cadenas alquilo y alcanoilo pueden ser sustituidos opclonalmente por uno o más átomos halógenos, uno o más grupos alquilo C1-3.

3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, caracterizado por que X3 puede ser un enlace o, una cadena alquilo divalente que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, una cadena alcanoilo divalente del tipo -CO-(CH2)i-2-, en la que los átomos de hidrógeno de dichas cadenas alquilo y alcanoilo pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más átomos halógenos, uno o más grupos alquilo C1-3.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que X4 puede ser una cadena alquilo divalente que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, una cadena alcanoilo divalente del tipo -CO-(CH2)i-2- o - (CH2)i-2-CO-, en la que los átomos de hidrógeno de dichas cadenas alquilo y alcanoilo pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más átomos halógenos, uno o más grupos alquilo C1.3.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que X2 y Xs pueden ser una cadena alquilo divalente que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, en la que los átomos de hidrógeno de dichas cadena alquilo y alcanoilo pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más átomos halógenos, uno o más grupos alquilo C1.3.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que L1 y l_2 pueden ser ambos un enlace o o ambos un enlace tt.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que R1 puede ser independientemente H, OH, F, Cl, CN; grupo alquilo C1-3, grupo alcoxi C1.3, grupo NR'R", NO2, CF3, grupo CONR"'R'v, S2Rv, y OCF3.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que R2 puede ser independientemente H, OH, F, Cl, CN, alquilo C1-3, alcoxi C1.3, hidroxialquilo C1-3, aminoalquilo C1-3, NR'R", N2, CF3, CONRiiiRiv, S2Rv, OCF3.

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable se selecciona de entre el grupo que comprende ácido oxálico, maleico, metanosulfónico, paratoluenosulfónico, succínico, cítrico, tartárico, láctico, hidroclorhídrico, fosfórico y sulfúrico.

1. Procedimiento para preparar un compuesto indazol tricíclico de fórmula (I) tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 9, caracterizado por que comprende (1b) la condensación de un derivado amida de fórmula (IV):

en la que

R1, Li, L2, X4 y m tienen los significados definidos en cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 8,

con un derivado de fórmula (V)

en la que

R2, X1, X2, X3, X5, W, Y y n tienen los significados definidos en cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 8, y

Q es un grupo saliente seleccionado de entre el grupo que comprende un átomo halógeno, un grupo mesilado (CH3SO3') y un grupo tosilato (p-MePhSC>3'),

para dar un compuesto indazol tricíclico de fórmula general (I).

11. Procedimiento para preparar un compuesto indazol tricíclico de fórmula (I) tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 9, caracterizado por que comprende (1a) la condensación de una amina de fórmula (II)

en la que

X-i, X2, X4, X5, Y, L-i, L2, R1 y m tienen los significados definidos en cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 8, con un derivado de fórmula (III)

en la que

X3, R2 y n tienen los significados definidos en cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 8, y

Q es un grupo saliente seleccionado de entre el grupo que comprende un átomo halógeno, un grupo mesilato (CH3SO3') y un grupo tosilato (p-MePhS3 ),

para dar un compuesto indazol tricíclico de fórmula general (I).

12. Intermediario de fórmula (II):

en la que

Xi, X2, X4, X5, Y, L-i, l_2, R1 y m tienen los significados definidos en cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 8.

13. Intermediario de fórmula (IV):

en la que

Ri, X4y m tienen los significados definidos en cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 8,

Li y I-2 son un enlace o; siempre que,

cuando Ri es H, X4 sea diferente de CH2CH2.

14. Composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto ¡ndazol tricíclico de fórmula (I)

en la que Y, W, X1, X2, X3, X4, X5, L-i, L2, R1, R2, m y n tienen los significados definidos en cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 8, o de una sal del mismo con un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

15. Utilización de un compuesto ¡ndazol tricíclico de fórmula general (I)

en la que Y, W, Xi, X2, X3, X4, X5, L-i, L2, R1, R2, m y n tienen los significados definidos en cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 8, o de una sal del mismo con un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un estado patológico seleccionado de entre el grupo que consiste en trastornos del sistema nervioso central, tales como trastornos del sueño, esquizofrenia y ansiedad, trastornos de los músculos lisos tanto del sistema gastrointestinal, tal como el síndrome del colon irritable (IBS), estreñimiento crónico, diarrea y dispepsia funcional, como del sistema cardiovascular, tal como hipertensión, isquemia miocárdica, isquemia cerebral, migraña, trombosis, y agregación plaquetaria, y patologías oculares, tales como el glaucoma.

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O