Composiciones y usos en la activación de la termogénesis.

Composiciones y usos en la activación de la termogénesis.

La presente invención se refiere al uso combinado de estilbenoide seleccionado de resveratrol,

pterostilbeno y piceatannol y al menos un flavonol seleccionado de quercetina, quercetina 4'-O-glucósido, quercetina 3,4' diglucósido, kaempferol, miricetina e isorhamnetina para la fabricación de una composición para el tratamiento y/o la prevención de sobrepeso/obesidad, desórdenes de temperatura corporal y/o patologías asociadas a ambas condiciones en mamíferos. Además la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas, complementos alimenticios y composiciones cosméticas que comprenden dicha composición.

Composiciones y usos en la activación de la termogénesis.

La presente invención se refiere al uso de composiciones que comprenden resveratrol y quercetina para la activación (estimulación, aumento, mayor eficiencia, mayor capacidad) de la termogénesis, y su utilización en el tratamiento y/o la prevención de sobrepeso, obesidad y/o patologías o alteraciones o desórdenes asociadas al sobrepeso en mamíferos, en el mantenimiento de la temperatura corporal y en las situaciones en las que se puede producir una hipofunción térmica o termogénica, así como en los trastornos del ahorro o eficiencia energética. Además la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas, complementos alimenticios y composiciones cosméticas que comprenden dicha composición. Por tanto, la invención se podría encuadrar en el campo de las industrias farmacéutica, alimenticia y cosmética.

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

El tejido adiposo responsable del almacenamiento del excedente de energía como grasa es el tejido adiposo blanco. Este tejido está formado por adipocitos blancos que almacenan la grasa en forma de una única gota lipídica que ocupa casi todo el citoplasma (adipocitos uniloculares). Pero, además, existe otro tipo de tejido adiposo, el tejido adiposo marrón, también conocido como tejido adiposo pardo, formado por adipocitos marrones, que está especializado en el gasto energético. Los adipocitos marrones almacenan la grasa en forma de múltiples gotas lipídicas (adipocitos multiloculares) y actúan disipando el exceso de energía (grasa) como calor, en un proceso que se conoce como termogénesis, en respuesta a estímulos como el frío o una dieta hipercalórica y gracias a la acción de la proteína desacoplante termogénica 1 o UCP1 (Cannon, B et al., J. Physiol. Rev. 84, 277-359, 2004; Palou, A et al., Int. J. Biochem. Cell. Biol. 30, 7-11, 1998).

Para que el peso corporal se mantenga estable es necesario que haya un equilibrio homeostático entre la ingesta y el gasto energético. De esta manera, la activación de la termogénesis en el tejido adiposo marrón contribuye a aumentar el gasto energético y por tanto a prevenir el exceso de adiposidad corporal. De hecho, en roedores el tejido adiposo marrón contribuye a mantener el peso corporal, y se ha descrito que su activación promueve el gasto energético, reduce la adiposidad y protege de la aparición de obesidad inducida por la dieta (Ghorbani, M etal., Biochem. Pharmacol. 54: 121-131, 1997).

Sin embargo, no había mucho interés por el tejido adiposo marrón porque, a diferencia de lo que ocurre en roedores, durante años se pensó que los humanos adultos carecíamos de este tejido y que por tanto no contribuía al mantenimiento del peso corporal en nuestra especie. Pero hace unos años se ha descrito que esto no es así, sino que los humanos adultos mantenemos tejido adiposo marrón activo en cantidades significativas y de modo disperso en áreas discretas, localizadas principalmente en la región cervical, supraclavicular, axilar y paravertebral (Nedergaard, J et al., Am. J. Physiol. Endocrino!. Metab. 293, 444-452, 2007). Es más, este tejido adiposo marrón puede ser activado en la mayoría de los humanos y su activación se correlaciona inversamente con el índice de masa corporal, el contenido de grasa total y la diabetes y otra alteraciones, ya que utiliza para su funcionamiento sobre todo grasa pero también glucosa (Celi, F. S. et al., N. Engl. J. Med. 360: 1553-1556, 2009).

Gracias a estos conocimientos, el tejido adiposo marrón y su potencial termogénico es actualmente una diana reconocida a nivel internacional para combatir el sobrepeso, la obesidad y la diabetes tipo 2. Precisamente, el proyecto europeo DIABAT, en el que participan inventores de esta patente, tiene como objetivo la activación de la termogénesis en el tejido adiposo marrón para prevenir y tratar la diabetes tipo 2.

A parte de los adipocitos marrones clásicos presentes en el tejido adiposo marrón se ha descrito en modelos animales (principalmente roedores) que frente a determinados estímulos pueden aparecer adipocitos con características similares a los marrones pero en depósitos de tejido adiposo blanco, en un proceso que se ha denominado browning o marronización (Loncar, D. et al., Cell Tissue Res. 266: 149-161, 1991).

También en humanos se han encontrado zonas o áreas de tejido adiposo marrón dentro de depósitos de grasa blanca, y adipocitos con características de adipocitos marrones que expresan ARNm de UCP1 (Garruti, G, et al., J. Lipid. Res. 38: 2125-2133, 1997). Estas células han recibido el nombre de células o adipocitos brite (del inglés, brown-in-white, marrón en blanco), también conocidas como células beige, que llegan a desarrollar una capacidad termogénica similar a la de los adipocitos marrones clásicos (Petrovic, N et al., J. Biol. Chem. 285: 7153-7164, 2010) por lo que podrían contribuir al gasto energético y al mantenimiento del peso corporal.

La posibilidad de aumentar la cantidad de adipocitos marrones funcionales, especialmente aquellos presentes en los abundantes depósitos de grasa blanca (brite) aparece como una interesante herramienta o posibilidad terapéutica para combatir (prevenir o tratar) la obesidad y problemas relacionados. De hecho, se cree que la remodelación del tejido adiposo blanco a marrón puede conferir protección frente a la obesidad en numerosos modelos experimentales (Bonet, M.L et al., Biochim. Biophys. Acta 1831: 969-985, 2013).

El control farmacológico o nutricional de la termogénesis emerge en este contexto como una nueva estrategia terapéutica en el control de la termorregulación, del peso corporal, la obesidad y sus complicaciones relacionadas, especialmente la resistencia a la insulina y la diabetes, la dislipemia y el hígado graso. En concreto, la resistencia a la insulina es una de las alteraciones fisiopatológicas más estrechamente relacionadas con la obesidad y el sobrepeso. El exceso de grasa corporal genera inflamación del tejido adiposo y una lipotoxicidad sistémica que conduce a la resistencia a la insulina y eventualmente al fallo o disfunción de las células pancreáticas productoras de insulina, lo que origina diabetes (Saltiel, A.R., Cell 104:517-529, 2001). En general, la obesidad se asocia a una serie de alteraciones y síntomas característicos que suelen ir ligados, como son resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, intolerancia a la glucosa, dislipemia e hipertensión, y que en su conjunto definen lo que se conoce como síndrome metabólico. Interesantemente también el correcto funcionamiento de la termogénesis se está revelando como muy importante para combatir (prevenir o tratar) la diabetes tipo 2 (véase proyecto DIABAT).

Aparte de contribuir a mantener el balance y la homeostasis energética y el peso corporal, la termogénesis juega un papel importante en la termorregulación, que consiste en la capacidad de mantener la temperatura corporal correcta bajo condiciones ambientales cambiantes. Un cuerpo sano mantiene su temperatura dentro de un estrecho margen (36-37,5°C) usando mecanismos de termorregulación. El mantenimiento de una correcta temperatura corporal es crucial para poder mantener las funciones vitales (McCallum, M. y Higgins, D. Nurs Times. 108(45):20-2, 2012). Desde hace muchos años se conoce la importancia de la termogénesis inducida por el frío en el tejido adiposo marrón para mantener la temperatura corporal en humanos recién nacidos (Nedergaard, J et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 293, 444-452, 2007). A raíz de los datos más recientes que indican que los humanos adultos siguen manteniendo cantidades considerables de este tejido, su papel termorregulador en la edad adulta se ha hecho también evidente (Nedergaard, J et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 293, 444-452, 2007).

A la vista de lo anterior, proporcionar métodos y composiciones para el tratamiento, prevención o control de la termorregulación (temperatura), del sobrepeso, así como de algunas de sus

complicaciones metabólicas, es un tema de enorme interés tanto terapéutico como nutricional, además del puramente estético.

Una insuficiente producción de calor (termogénesis) puede producirse en situaciones como exposición a ambientes fríos, dietas hipocalóricas para pérdida de peso que bajan el metabolismo basal e ingesta disminuida de alimentos, entre otros.

El resveratrol es un polifenol que aparece de manera natural en uvas y en otros alimentos de origen vegetal y para el que se han descrito importantes efectos sobre el metabolismo energético. En ratones alimentados con dietas hiperlipídicas la suplementación con altas dosis de resveratrol (200-400 mg/kg/día) protege del desarrollo de la obesidad y resistencia a la insulina,... [Seguir leyendo]

1. Uso combinado de al menos un estilbenoide seleccionado de resveratrol, pterostilbeno y piceatannol y al menos un flavonol seleccionado de quercetina, quercetina 4-0-glucósido, quercetina 3,4 diglucósido, kaempferol, miricetina e isorhamnetina para la fabricación de una composición para el tratamiento y/o la prevención de la hipofunción termogénica y/o patologías asociadas a la hipofunción termogénica en mamíferos.

2. Uso según la reivindicación anterior, donde las patologías de la hipofunción termogénica se seleccionan de sobrepeso, incluida la obesidad, patologías asociadas al sobrepeso y desórdenes de la temperatura corporal.

3. Uso según la reivindicación anterior, donde las patologías asociadas al sobrepeso se seleccionan de diabetes tipo 2, resistencia a la insulina, hígado graso y dislipidemia.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la proporción estilbenoide:flavonol está comprendida entre 1:0,05 y 1:10.

5. Uso según la reivindicación anterior, donde la proporción estilbenoide:flavonol está comprendida entre 1:1 y 1:5.

6. Uso según la reivindicación anterior, donde la proporción estilbenoide:flavonol es 1:2.

7.- Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde la composición se selecciona de entre un medicamento, una composición cosmética, un complemento alimenticio.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde el estilbenoide se administra en una dosis de entre 1 mg/kg/día y 150 mg/kg/día.

9. Uso según la reivindicación anterior, donde el estilbenoide se administra en una dosis de entre 10mg/kg/día y 20mg/kg/día.

10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la flavonol se administra en una dosis de entre 2 mg/kg/día y 300 mg/kg/día.

11. Uso según la reivindicación anterior, donde la flavonol se administra en una dosis de entre 25 mg/kg/día y 35 mg/kg/día.

12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el estilbenoide es resveratrol y el flavonol es quercetina.

13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la composición además comprende al menos un antioxidante seleccionado de vitamina C, vitamina D, vitamina E, carotenoides, polifenoles, ácido lipoico.

14. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la composición se encuentra en una forma adecuada para su administración por vía oral o por vía tópica.

15. Uso según la reivindicación anterior donde la composición se administra por vía oral.

16. Uso según la reivindicación anterior donde la composición es un medicamento.

17. Uso según la reivindicación anterior, donde la composición se encuentra en una forma farmacéutica seleccionada de comprimidos, pastillas, cápsulas, polvos, gránulos, jarabes, suspensiones, soluciones y gotas.

18. Uso según la reivindicación 15, donde la composición es un complemento alimenticio.

19. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde la composición se administra por vía tópica.

20. Uso según la reivindicación anterior, donde la composición es una composición cosmética.

21. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 19 o 20, donde la composición se administra como crema, loción, gel, ungüento, pomada, linimento, solución o aerosol.

22. Composición que comprende al menos un estilbenoide seleccionado de resveratrol, pterostilbeno y piceatannol y al menos un flavonol seleccionado de quercetina, quercetina 4-0- glucósido, quercetina 3,4 diglucósido, kaempferol, miricetina e isorhamnetina, caracterizada porque la proporción de estilbenoide:flavonol está comprendida entre 1:0,05 y 1:10.

23. Composición según la reivindicación anterior, donde la proporción estilbenoide:flavonol está comprendida entre 1:1 y 1:5.

24. Composición según la reivindicación anterior, donde la proporción estilbenoide:flavonol es 1:2.

25. Composición cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24, donde el estilbenoide es resveratrol y el flavonol es quercetina.

26. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 22 a 25 que además comprende al menos un antioxidante seleccionado de vitamina C, vitamina D, vitamina E, carotenoides, polifenoles, ácido lipoico.

27. Composición farmacéutica que comprende la composición según cualquiera de las reivindicaciones 22 a 26 junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

28. Composición farmacéutica según la reivindicación anterior donde la composición farmacéutica se encuentra en una forma farmacéutica seleccionada de comprimidos, pastillas, cápsulas, polvos, gránulos, jarabes, suspensiones, soluciones y gotas.

29. Complemento alimenticio que comprende la composición según cualquiera de las reivindicaciones 22 a 26.

30. Complemento alimenticio según la reivindicación anterior, donde el complemento alimenticio se encuentra en una forma seleccionada de comprimidos, pastillas, cápsulas, polvos, gránulos, jarabes, suspensiones, soluciones, gotas y alimento funcional.

31. Composición cosmética que comprende la composición según cualquiera de las reivindicaciones 22 a 26 junto con un vehículo cosméticamente aceptable.