COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA PARA EL TRATAMIENTO Y/O PREVENCIÓN DE ENFERMEDADES RETINIANAS DEGENERATIVAS.

Composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de enfermedades retinianas degenerativas.

La presente invención se refiere a una composición que comprende células madre mesenquimales (MSCs), preferiblemente procedentes de tejido adiposo (AD-MSCs), combinadas con péptido intestinal vasoactivo (VIP) y nicotinamida (NIC), y más preferiblemente combinadas además con ácido retinoico (ATRA) y con sobrenadante de un cultivo de células del epitelio pigmentario de la retina (EPR). También se refiere al uso de esta composición para el tratamiento y/o prevención de daños retinianos, preferiblemente de enfermedades degenerativas de la retina, por ejemplo, aunque sin limitarnos, enfermedades degenerativas del EPR, de los fotorreceptores y de la neurorretina.

La presente invención se encuadra en el campo de la terapia celular para la regeneración de tejidos oculares, concretamente dentro de las composiciones farmacéuticas que comprenden células madre mesenquimales útiles para la regeneración tisular de la retina dañada, preferiblemente del epitelio pigmentario de la retina (EPR) , de los fotorreceptores o de la neurorretina afectados por una enfermedad retiniana degenerativa.

ESTADO DE LA TÉCNICA

La retina es un tejido con una gran complejidad, constituido por varias capas claramente diferenciadas: el epitelio pigmentario de la retina (EPR) , los fotorreceptores (PRs) , las membranas limitantes interna y externa (ILM y OLM) , las capas nucleares interna y externa (INL y ONL) , las capas plexiformes interna y externa (IPL y OPL) , la capa de las células ganglionares (GeL) y la capa de fibras del

nervio óptico (NFL) . La integridad de estas capas es fundamental para el funcionamiento normal de la retina. Así, cualquier alteración estructural o funcional en las mismas origina una enfermedad retiniana. Las degeneraciones de la retina son responsables de alteraciones en la estructura y función retiniana. Dichas degeneraciones finalmente inducen enfermedades retinianas que resultan en una disfunción visual y/o en la pérdida de visión. Existen un gran número de enfermedades oculares relacionadas con la degeneración retiniana que no poseen actualmente un tratamiento adecuado, como la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) , la retinitis pigmentosa (RP) , la enfermedad de Stargardt y la neuropatía óptica isquémica anterior aguda no arterítica (NOIANA) .

La DMAE es la principal causa de ceguera en los países industrializados (Europa y Norteamérica) entre las personas mayores de 65 años. Esta patología tiene dos formas, la seca y la húmeda. La forma seca de la DMA E constituye entre el 60 y el 90% de los casos, mientras que la forma húmeda (también denominada CNV, del

inglés choroidal neovascufarization) representa entre el 10 y el 40% de los casos totales de DMAE. La DMAE seca engloba un mercado de 25-30 mil millones de dólares entre los Estados Unidos y Europa y tiene un impacto anual negativo de alrededor de 30 mil millones de dólares en el producto interior bruto de los Estados Unidos. La población denominada "tercera edad" va a aumentar considerablemente en las próximas décadas en los países industrializados, lo que debería alertar a los 5 sistemas sanitarios ya que aumentará la carga económica y social del sistema. Por ello, la DMAE se considera un importante problema de salud pública, que puede originar un efecto devastador respecto a la calidad de vida de los pacientes y que además conllevará importantes consecuencias financieras para la economía del mundo industrializado. Las actuales terapias de la DMAE solo han mostrado pequeños avances, especialmente en la CNV, pero en muchos casos únicamente han conseguido ralentizar el curso de la enfermedad. En el caso de la forma seca de la DMAE no existe ningún tratamiento clínicamente aceptable y/o eficaz a día de hoy.

La RP se origina por una disfunción progresiva de los fotorreceptores, que posteriormente se extiende a otras capas retinianas. La RP tiene una prevalencia de 1 caso por cada 4000 individuos, siendo la población afectada en el mundo de 1, 5 millones. Esta patología afecta a pacientes en edad escolar y también laboral. En la actualidad, no existe ningún tratamiento, a pesar de que tiene un gran impacto sociosanitario en la población afectada.

Además de las dos patologías mencionadas, hay un gran número de enfermedades retinianas provocadas por la degeneración de las diferentes células retinianas, y para la mayoría de ellas no existe un tratamiento adecuado.

El EPR juega un papel extremadamente importante en el desarrollo de una función visual normal , así como en el mantenimiento de la estructura e integridad de la retina. Se considera al EPR como uno de los principales responsables de la patogénesis de variadas patologías retinianas, debido a los cambios estructurales y bioquímicos que suceden a lo largo de la vida en estas células. Todos estos cambios perjudiciales afectan progresivamente a la salud retiniana. Así, la retina neural, principalmente los fotorreceptores, comienzan a degenerar gradualmente y de forma sincronizada con el deterioro funcional del EPR. En este caso, parece lógico que si el EPR dañado pudiera ser reemplazado por EPR sano y nuevo, especialmente en el estado inicial de la patología cuando los fotorreceptores aún funcionan adecuadamente, se podría prevenir o ralentizar su degeneración. Existen algunos ejemplos donde los investigadores han intentado trasplantar EPR y epitelio pigmentario del iris de fuentes autólogas, homólogas y heterólogas. Sin embargo, en el caso de las células homólogas y heterólogas se produjeron importantes rechazos inmunológicos. Por el contrario, las fuentes autólogas mostraron una adecuada tolerancia inmune, pero no consiguieron una mejora en la función visual, debido a que las células tienen las mismas huellas genéticas y ambientales.

Las tres estructuras que principalmente se ven afectadas en las patologías retinianas son la membrana de Bruch (BM) , el EPR y los fotorreceptores. El objetivo de las terapias avanzadas pretende su reconstrucción conjuntamente, mediante ingeniería 10 tisular con componentes tisulares/celulares y no tisulares/celulares, como por ejemplo un substrato que actúe como la membrana basal sobre la que se puedan crecer células de EPR. Se conoce claramente que las células madre tienen la capacidad de regenerarse a sí mismas y de diferenciarse hacia cualquier célula adulta utilizando las condiciones adecuadas. Por ello, las células madre pueden ser una terapia potencial 15 en el reemplazamiento celular, como podrían ser el EPR, los fotorreceptores o incluso la retina al completo. Así, las células madre han originado una enorme esperanza en la regeneración de células retinianas. Existen importantes avances para la obtención de células de EPR frescas y funcionales, incluso de fotorreceptores, a partir de células madre endoteliales (ESCs) y de células madre pluripotentes inducidas (iPSCs) . Se 20 están desarrollando diversos ensayos clínicos para el trasplante de células de EPR derivadas de ESCs en pacientes con enfermedades retinianas degenerativas. En Japón, el Riken Centre for Development Biology ha lanzado un estudio piloto para evaluar la seguridad y factibilidad del trasplante autólogo de capas de células del EPR derivadas de iPSCs en pacientes con DMAE húmeda (Sipp, Douglas and Takahashi,

Masayo. Pilot Clinical Study into iPS Cell Therapy for Eye Disease Starts in Japan, 30th July, 2013, htlp://www.riken.jp/en/pr/press/2013/20130730_1/) . No obstante, la utilización tanto de las ESCs como de las iPSCs tiene algunas dificultades, debido a problemas de tipo ético y al riesgo de desarrollo de tumores.

Por otro lado, existen diversos factores de crecimiento que juegan un papel importante en el mantenimiento de la salud neurorretiniana, y también del EPR, como PEDF, BDNF, VEGF, CNTF, HGF, NGF, UF, etc. El EPR suministra los nutrientes, procedentes de la circulación coroidea, a las capas más externas de la retina neural, recicla los segmentos externos de los fotorreceptores y secreta diferentes factores de crecimiento y neurotróficos, como el PEDF (del inglés, pigment epithelium-derived factor) , el BDNF (del inglés, brain~erived neurotrophic factor) y el VEGF (del inglés,

vascular endothelial growth factor) . Estos factores son imprescindibles para el mantenimiento de la homeostasis neurorretiniana. Algunos ensayos clínicos recientes (Kauper K, et al. Two-year intraocular deliver y of ciliar y neurotrophic factor by encapsulated cell technology implants in patients with chronic retinal degenerative 5 diseases. Invest Ophthalmol Vis Sei. 2012 Nov 1; 53 (12) :7484-91; Zhang K, el al. Ciliar y neurotrophic factor delivered by encapsulated cell intraocular implants for lrealmenl of geographic alrophy in age-related macular degeneration. Proc Natl Acad Sci. USA. 2011 Apr 12; 108 (15) :6241-5; Sieving PA, et al. Ciliar y neurotrophic factor (CNTF) for human retinal degeneration: phase I trial of CNTF delivered by 10 encapsulated cell intraocular implants. Proc Natl Acad Sci. USA. 2006 Mar 7; 103 (10) :3896-901 ; Thanos eG, et al. Sustained secrelion of ciliar y neurotrophic factor lo the vitreous, using the encapsulated cell therapy-based NT-501 intraocular device.

Tissue Eng. 2004 Nov-Dee; 10 (11-12) :1617-22) han estudiado las propiedades paracrinas de células de EPR modificadas genéticamente (NTC-201 humanas 15 derivadas de la línea celular ARPE19) encapsuladas en un implante intraocular, en enfermedades... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que comprende células madre mesenquimales, péptido intestinal vasoactivo (VIP) y nicotinamida (NIC) .

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que además comprende ácido retinoico (ATRA) .

3. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, que

además comprende el sobrenadante de un cultivo de células de epitelio pigmentario de la retina.

4. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde las células madre mesenquimales proceden de tejido adiposo.

5. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende células madre mesenquimales procedentes de tejido adiposo, VIP, NIC, ATRA y el sobrenadante de un cultivo de células de epitelio pigmentario de la retina.

6. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde las células madre mesenquimales y las células de epitelio pigmentario de la retina proceden de un humano.

7. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde las células madre mesenquimales son de origen autólogo o heterólogo.

8. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Uso de la composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la elaboración de un medicamento.

10. Uso según la reivindicación 9, donde el medicamento es para el tratamiento 35 y/o prevención de enfermedades retinianas degenerativas.

. Uso según la reivindicación 10, donde la enfermedad retiniana degenerativa es una enfermedad degenerativa del epitelio pigmentario de la retina o de cualquier otra capa neurorretiniana.

12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 10 u 11 , donde la enfermedad es degeneración macular, retinitis pigmentosa (RP) , enfermedad de Stargardt o neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOlANA) .

13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, donde la enfermedad 10 retiniana degenerativa afecta a un humano.