Composición farmacéutica mejorada que contiene un antagonista de dihidropiridina del canal de calcio y método para preparación de la misma.

Un proceso para la preparación de una forma de dosificación sólida para administración oral tal como una tableta,

cápsula o saquito que contiene Lercanidipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como un ingrediente activo y una cantidad efectiva de dióxido de silicio coloidal, para potenciar la biodisponibilidad, que comprende:

- disolver la cantidad total de dicho ingrediente activo, una porción de la cantidad total de dicho dióxido de silicio coloidal y un aglomerante en solvente de agua/EtOH;

- adicionar a la solución formada la porción restante del dióxido de silicio coloidal y un excipiente opcional tal como un diluyente, un aglomerante, un desintegrante, un deslizante, un lubricante y granulación en húmedo;

- disolver un agente humectante tal como Poloxamer en una pequeña cantidad de solvente de agua/EtOH y amasando con la primera solución;

- secar la masa humedecida;

- Tamizar la masa seca y adicionar a la mezcla tamizada las cantidades totales de al menos un excipiente opcional tal como un aglomerante, un diluyente, un desintegrante, un lubricante y/o un deslizante y mezclar hasta que esté uniforme, y

- formular la mezcla resultante en una forma de dosificación sólida, bien sea mediante la compresión en una forma deseada de tableta o por llenado de cápsulas o saquitos.

Composición farmacéutica mejorada que contiene un antagonista de dihidropiridina del canal de calcio y método para preparación de la misma.

Campo técnico de la invención La presente invención se relaciona con formas de dosificaciones mejoradas tales como tabletas y cápsulas y en particular con una formulación para administración oral con una biodisponibilidad potenciada que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista de dihidropiridina del canal de calcio, y más particularmente Lercanidipina o sal, derivado y polimorfo del mismo y un método para la preparación de los mismos.

Antecedentes de la invención Compuestos antagonistas de dihidropiridina del canal de calcio, tales como la amlopidipina, la nifedipina, la lacidipina y la Lercanidipina, son compuestos conocidos por ser extremadamente útiles entre otros en el tratamiento de la hipertensión y la enfermedad coronaria.

La Lercanidipina (metil 1, 1-N-trimetil-N- (3, 3-difenilpropil) amino etilo 1, 4-dihidro-6-dimetil (3-nitrofenil) piridin-3, 5dicarboxilato) es un antagonista de dihidropiridina del calcio altamente lipofílico con larga duración de acción y alta selectividad vascular. Se utiliza normalmente en una dosis de 10 mg a 20 mg una vez al día (comercializado en Italia como Zanedip®) , siendo la dosis máxima aproximadamente de 30 mg al día. La Lercanidipina es absorbida rápidamente después de la administración oral y el pico de los niveles de plasma se produce 1, 5-3 horas después de la dosificación, pero experimenta un extenso metabolismo de primer paso.

Los antagonistas de dihidropiridina de los canales de calcio tienen baja solubilidad en agua y que es el resultado de la baja biodisponibilidad del ingrediente activo.

Los fármacos con baja solubilidad en agua (lo que quiere decir que tienen una solubilidad de menos de 0.1 por ciento en peso en agua a 20 "C) causan problemas de formulación adicionales debido a su pobre rata y grado de disolución en medios acuosos, incluyendo los fluidos gastrointestinales, que dan como resultado una baja absorción en la circulación sistémica después de la ingestión oral.

Con el fin de hacer que una composición que contenga un fármaco tal que permita una máxima absorción del tracto gastrointestinal, es necesario incorporar en la composición una característica que incremente la solubilidad del fármaco para permitir que se disuelva en los fluidos gastrointestinales.

Diversos métodos son ya conocidos para la preparación industrial de formas de dosificación orales que comprenden un antagonista de dihidropiridina del canal de calcio, y en particular la Lercanidipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como ingrediente activo debido a sus propiedades terapéuticas útiles. Sin embargo, la técnica anterior ha encontrado dificultades sustanciales en la producción de las formulaciones sólidas orales de una biodisponibilidad deseables debido a la pobre solubilidad de dicho ingrediente activo.

Se sabe que los compuestos activos en forma amoría frecuentemente tienen una mayor biodisponibilidad que los compuestos activos cristalinos correspondiente. La DE-A-3 024 858 divulga una forma de dosificación que comprende nicardipina, una dihidropiridina ligeramente soluble, utilizada en su forma amoría con el fin de incrementar la disolución y la absorción. Los ingredientes activos amorfos usualmente deben formularse cuidadosamente debido a que tienen una tendencia a recristalizarse, dando como resultado una biodisponibilidad que no es reproducible o que disminuye significativamente después de ciertos períodos de almacenamiento debido a productos de degradación.

La EP 0 385 582 divulga la composición de la nifedipina que tiene un tamaño de partícula de menos de 100 micrones. Aunque el control de la disolución de la nifedipina se logra procesando el material hasta una gran área de superficie específica, los pequeños cristales del ingrediente activo tienen la tendencia a aglomerarse y reformarse hasta tamaños de partículas más grandes.

La EP 0 557 244 divulga composiciones que contienen nifedipina que ha sido micronizada a pequeños cristales para incrementar la solubilidad, junto con un polímero formador de gel hidrófilo para reducir y controlar la rata de disolución y absorción. Sin embargo, el tamaño más pequeño al que se puede micronizar la nifedipina utilizando un equipo convencional es de aproximadamente 1 micrón, y este tamaño de partícula todavía no es lo suficientemente pequeño para permitir la disolución y absorción completa de la nifedipina. Además, a menos que el tamaño del cristal se controle cuidadosamente para que sea el mismo en cada lote de tabletas, las características de liberación pueden variar de lote a lote.

La GB 1 456 618 divulga la mejora de la disolución y la absorción de la nifedipina por preparación de una solución sólida de la nifedipina en polietilen glicol en presencia de un agente surfactante. La EP 0 448 091 divulga una

dihidropiridina con un surfactante, pero grandes cantidades de surfactantes usualmente causan irritación en el estómago de los pacientes.

Además, el uso de surfactantes, agentes solubilizantes y ciertos excipientes que tienen una superficie particular frecuentemente conduce a formas de administración en la que los productos son indeseablemente grandes. Para facilitar la deglución, tales tabletas o cápsulas se convierten frecuentemente en formas específicas, tales como, por ejemplo, en formas elipsoides o longitudinales, pero esto tampoco da resultados satisfactorios en productos que pesen más de 400 mg. La toma más frecuente de productos más pequeños tampoco es una solución satisfactoria.

Aunque cada uno de los documentos de patentes anteriores representa un intento por superar los problemas de inestabilidad asociados con composiciones farmacéuticas que comprenden antagonistas de dihidropiridina del canal de calcio, todavía existe una necesidad para mejorar la biodisponibilidad de tales ingredientes activos y, en particular, para hacer su biodisponibildad independiente de las condiciones de ayuno/alimentación.

La WO 2005/053689 A divulga composiciones de liberación controlada que comprenden Lercanidipina disueltos o dispersados en un vehículo sólido a temperatura ambiente, formando así una dispersión sólida.

Resumen de la invención Es, por lo tanto, un objeto de la presente invención proveer una formulación de dosificación sólida mejorada para administración oral que contiene un antagonista de dihidropiridina del canal de calcio, y en particular Lercanidipina o sal de la misma como un ingrediente activo, que supera las deficiencias de la técnica anterior, potencia la biodisponibilidad del ingrediente activo y lo hace independiente de las condiciones de ayuno/alimentación.

Otro aspecto de la presente invención es proveer una formulación de dosificación sólida para administración oral que contenga un antagonista de dihidropiridina del canal del calcio, y en particular Lercanidipina o sal de la misma como ingrediente activo, que sea biodisponible y efectivo con vida útil suficiente, buenas propiedades farmacotécnicas que potencien el cumplimiento del paciente y reduzcan posibles efectos colaterales.

Por otra parte, otro aspecto de la presente invención es proveer una formulación de dosificación sólida para administración oral que contiene un antagonista de dihidropiridina del canal de calcio, y en particular Lercanidipina o sal de la misma como un ingrediente activo, que puede prepararse en formas de dosificación de diferente fuerza por ajustar proporcionalmente las cantidades de los excipientes y el ingrediente activo, proveyendo con ello una linealidad farmacotécnica, sin afectar el perfil de disolución y la biodisponibilidad del ingrediente activo.

Un aspecto adicional de la presente invención es proveer un método para la preparación de una formulación estable de dosificación sólida para la administración oral que contiene un antagonista de dihidropiridina del canal de calcio, y en particular Lercanidipina o sal de la misma como un ingrediente activo, potenciando así la biodisponibilidad del ingrediente activo, siendo estable durante un largo período de tiempo y mejorando las características farmacotécnicas de la composición.

De acuerdo con los objetos anteriores de la presente invención, se provee una composición farmacéutica para la administración oral en forma de dosificación sólida que comprende un antagonista de dihidropiridina del canal de calcio, y en particular Lercanidipina o una sal farmacéuticamente aceptable, derivado y polimorfo de la misma como ingredientes activos, y una cantidad de dióxido de silicio coloidal de 5% a 25% en... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la preparación de una forma de dosificación sólida para administración oral tal como una tableta, cápsula o saquito que contiene Lercanidipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como un ingrediente activo y una cantidad efectiva de dióxido de silicio coloidal, para potenciar la biodisponibilidad, que comprende:

- disolver la cantidad total de dicho ingrediente activo, una porción de la cantidad total de dicho dióxido de silicio coloidal y un aglomerante en solvente de agua/EtOH;

- adicionar a la solución formada la porción restante del dióxido de silicio coloidal y un excipiente opcional tal como un diluyente, un aglomerante, un desintegrante, un deslizante, un lubricante y granulación en húmedo;

- disolver un agente humectante tal como Poloxamer en una pequeña cantidad de solvente de agua/EtOH y amasando con la primera solución;

- secar la masa humedecida;

- Tamizar la masa seca y adicionar a la mezcla tamizada las cantidades totales de al menos un excipiente opcional tal como un aglomerante, un diluyente, un desintegrante, un lubricante y/o un deslizante y mezclar hasta que esté uniforme, y -formular la mezcla resultante en una forma de dosificación sólida, bien sea mediante la compresión en una forma deseada de tableta o por llenado de cápsulas o saquitos.

2. Una composición farmacéutica para la administración oral en forma de dosificación sólida obtenible a partir del proceso de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende Lercanidipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como ingrediente activo, y una cantidad del dióxido de silicio coloidal, de 5% a 25% en peso, para potenciar la biodisponibilidad y/o mejorar la solubilidad.

3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque comprende de 7% a 20% en peso de dióxido de silicio coloidal.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque comprende de 3% a 25% en peso de Lercanidipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferiblemente de 5% a 10% en peso, más preferiblemente de aproximadamente 8% en peso.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque la relación en peso de Lercanidipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el dióxido de silicio coloidal es de 10/1 a 1/60.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque comprende un aglomerante, preferiblemente polivinilpirrolidona (PVP) , en donde dicho aglomerante está presente en cantidades de 5% a 20% en peso, preferiblemente en cantidades de hasta aproximadamente 15% en peso.

7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque comprende un desintegrante, preferiblemente glicolato de almidón de sodio, en donde dicho desintegrante está presente en cantidades de 5% a 15% en peso, preferiblemente de aproximadamente 10% en peso.

8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque comprende un agente humectante, preferiblemente un copolímero de polioxietilen-polioxipropileno (poloxámero) , en donde dicho agente humectante está presente en cantidades de hasta 5% en peso, preferiblemente de aproximadamente 2.5% en peso.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque comprende un diluyente, preferiblemente celulosa microcristalina y/o lactosa, más preferiblemente en forma de monohidrato, en donde dicho diluyente está presente en cantidades de 40% a 65% en peso, preferiblemente de 45% a 60% en peso.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque comprende una fase interna y una fase externa.

11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizada porque dicha fase externa comprende, y preferiblemente consiste de, estearato de magnesio.

12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque la Lercanidipina está presente en forma de clorhidrato, preferiblemente cristalino.

13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque contiene clorhidrato de Lercanidipina, lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, almidón de sodio, glicolato, polivinilpirrolidona, dióxido de silicio coloidal, copolímero de polioxietileno-polioxipropileno, estearato de magnesio.

14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque dicha forma de 5 dosificación sólida es una tableta, cápsula o bolsita.

15. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizada porque cada forma de dosificación sólida contiene de 7 a 9 mg o de 14 a 18 mg de clorhidrato de Lercanidipina, preferiblemente de aproximadamente 8 mg o aproximadamente 16 mg de clorhidrato de Lercanidipina.

16. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque contiene

aproximadamente 16 mg de clorhidrato de Lercanidipina, aproximadamente 80 mg de monohidrato de lactosa, aproximadamente 16 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 20 mg de glicolato de almidón de sodio, aproximadamente 30 mg de polivinilpirrolidona, aproximadamente 31 mg de dióxido de silicio coloidal, aproximadamente 5 mg de copolímero de polioxietileno-polioxipropileno, aproximadamente 2 mg de estearato de magnesio.

17. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque contiene aproximadamente 8 mg de clorhidrato de Lercanidipina, aproximadamente 45 mg de lactosa monohidrato, aproximadamente 8 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 10 mg de glicolato de almidón de sodio, aproximadamente 10 mg de polivinilpirrolidona, aproximadamente 15.50 mg de dióxido de silicio coloidal, aproximadamente 2.50 mg de copolímero de polioxietileno-polioxipropileno, aproximadamente 1 mg de estearato de magnesio.