Complejos de hierro y derivado de hidrato de carbono solubles en agua, su preparación y fármacos que los contienen.

Complejo de hierro y derivado de hidrato de carbono soluble en agua,

que puede obtenerse a partir de una solución acuosa de sal de hierro(III) y una solución acuosa del producto de la oxidación y derivatización posterior de una o varias maltodextrinas, realizándose la oxidación con una solución acuosa de hipoclorito a un valor de pH en el intervalo alcalino, encontrándose con el uso de una maltodextrina su equivalente de dextrosa a de 5 a 20 y con el uso de una mezcla de varias maltodextrinas el equivalente de dextrosa de la mezcla a de 5 a 20 y el equivalente de dextrosa de las maltodextrinas individuales implicadas en la mezcla a de 2 a 40, y realizándose la derivatización posterior con un reactivo adecuado.

Complejos de hierro y derivado de hidrato de carbono solubles en agua, su preparación y fármacos que los contienen El objeto de la presente invención son complejos de hierro y derivado de hidrato de carbono solubles en agua que son adecuados para la terapia de estados de carencia de hierro, así como su preparación, fármacos que contienen éstos y su uso en la profilaxis o terapia de estados de carencia de hierro. Los fármacos son adecuados en particular para la administración parenteral.

Las anemias causadas por carencia de hierro pueden tratarse de manera terapéutica o profiláctica mediante administración de fármacos que contienen hierro. Para ello se conoce el uso de complejos de hierro e hidrato de carbono. Un preparado usado con éxito con frecuencia en la práctica se basa en un complejo de hidróxido de hierro (III) y sacarosa soluble en agua (Danielson, Salmonson, Derendorf, Geisser, Drug Res., vol. 46 : 615 -621, 1996) . En el estado de la técnica se describen para la administración parenteral también complejos de hierro y dextrano así como complejos a base de pululanos difícilmente accesibles (documento WO 02/46241) , que deben prepararse con presión a altas temperaturas e incluyendo etapas de hidrogenación. Otros complejos de hierro e hidrato de carbono son habituales para la administración oral.

El documento WO 2004/037865 de la parte solicitante da a conocer un preparado de hierro que puede administrarse preferentemente por vía parenteral, que puede esterilizarse de manera sencilla comparativamente; los preparados que pueden administrarse por vía parenteral a base de sacarosa o dextrano conocidos previamente eran estables concretamente sólo a temperaturas de hasta 100 ºC, de manera que se dificultó la esterilización. El preparado presenta una toxicidad reducida y esconde un riesgo reducido de choque anafiláctico grave que puede inducirse mediante dextrano. Mediante la alta estabilidad del complejo se posibilita una alta dosis de administración o una alta velocidad de administración. El preparado de hierro puede prepararse a partir de productos de partida que pueden obtenerse de manera sencilla sin gasto especial. En particular se dan a conocer complejos de hierro (III) e hidrato de carbono solubles en agua a base de productos de oxidación de maltodextrinas así como un procedimiento para su preparación. Estos complejos de hierro (III) e hidrato de carbono pueden obtenerse a partir de una solución acuosa de sal de hierro (III) y una solución acuosa del producto de oxidación de una o varias maltodextrinas con una solución acuosa de hipoclorito a un valor de pH alcalino de por ejemplo 8 a 12, encontrándose con el uso de una maltodextrina su equivalente de dextrosa a de 5 a 20 y con el uso de una mezcla de varias maltodextrinas el equivalente de dextrosa de la mezcla a de 5 a 20 y el equivalente de dextrosas de las maltodextrinas individuales implicadas en la mezcla a de 2 a 40.

T. Nakano et al., Nahrung/Food 47 (2002) n.º 4, pág. 274-278 describen un procedimiento para la fosforilación de entre otras cosas dextrina mediante calentamiento seco en presencia de fosfato. Se mencionan grados de fosforilación de la dextrina del 1, 07 %, 2, 42 % y 3, 2 %, que se obtienen dependiendo de la temperatura y humedad de la dextrina. El producto fosforilado obtenido se somete a estudio para determinar su capacidad para la solubilización de fosfato. Se discute la posibilidad de sustituir fosfopéptido de caseína, como agente que aumenta la absorción de fosfato de calcio, por dextrina fosforilada. En el documento mencionado se mencionan también otras posibilidades de síntesis para dextrinas fosforiladas, en particular secado con una solución que contiene fosfato o fosforilación en seco con ortofosfato con calentamiento y vacío.

M.Z. Sitohy et al., Starch/Stärke 53 (2001) , 317-322 describen la fosforilación de almidón mediante mezclado con una solución de fosfato de monosodio y de disodio, separación por filtración, secado, pulverización y calentamiento posterior. El producto fosforilado se somete a estudio para determinar su estabilidad frente a la hidrólisis en caso de hidrólisis ácida y enzimática y se propone el uso en mezcla con poliacrilato y urea en plásticos biodegradables.

El documento US 4.841.040 describe la preparación de dextrinas fosforiladas con un peso molecular de 1.500 a 40.000 Dalton y un grado de sustitución de 0, 30 a 0, 96 y su uso como agente de dispersión para suspensiones acuosas de minerales y pigmentos inorgánicos con alta proporción de cuerpos sólidos, como sustituto de goma arábiga en soluciones de engomado y de tintas para la litografía y como aditivo de líquido perforador. El grado de sustitución se define, a este respecto, mediante la proporción molar de las unidades de anhidroglucosa derivatizadas con respecto a la cantidad total de las unidades de anhidroglucosa en el interior de una molécula. Éste se denomina a continuación grado de sustitución molar (MS) . Las dextrinas fosforiladas se obtienen mediante oxidación y despolimerización de almidón mediante reacción con hipoclorito de sodio en medio alcalino y fosforilación posterior o previa por ejemplo con ácido fosfórico, pentacloruro de fósforo, cloruro de fosforilo u ortofosfatos de sodio poliméricos, en particular trimetafosfato de sodio.

El documento CH-544 779 describe un procedimiento para la preparación de dextrinas fosforiladas mediante calentamiento de una mezcla de almidón y una solución de ácido fosfórico a un pH inferior a 5 con contenido de oxígeno reducido y después calentamiento adicional en una segunda etapa con contenido de oxígeno aún más bajo hasta obtener la condensación del compuesto de fósforo con el producto de almidón y enfriamiento posterior con contenido de oxígeno reducido. El fosfato de dextrina obtenido muestra una solubilidad en agua muy alta. Se menciona igualmente la aplicabilidad como cola de superficie para papeles y para la preparación de adhesivos.

El documento WO 2006/082043 describe en la introducción algunos procedimientos para la preparación de fosfatos de almidón, por ejemplo según el procedimiento de Neukom (documento US 2.884.412) mediante suspensión en solución acuosa de fosfato alcalino, filtración, secado y recocido a temperaturas de 140 ºC, en un procedimiento homogéneo con ácido tetrapolifosfórico en presencia de tributilamina en dimetilformamida (Towle et al., Methods Carbohydr. Chem. 6, (1972) , 408-410) o de manera heterogénea en un procedimiento de suspensión en benceno con anhídrido de ácido fosfórico (Tomasik et al., Starch/Stärke 43 (1991) , 66-69) . El propio documento propone un procedimiento para la preparación de fosfatos de almidón altamente sustituidos, en el que se disuelve almidón en una mezcla de agente de fosfatación (en particular sales de fosfato o fosfato de urea) y agua así como urea, en el caso de que el agente de fosfatación esté libre de urea, se separa el agua y a continuación se realiza una reacción térmica para dar el fosfato de almidón. El fosfato de almidón obtenido presenta un grado de sustitución de grupos fosfato de 0, 01 a 2, 0, así como un contenido muy bajo en grupos carbamato. Se propone el uso de los fosfatos de almidón obtenidos como aditivo en sistemas de materiales de construcción minerales o unidos en dispersión, como aditivo en la farmacia y cosmética, como componente aniónico para complejos de polielectrolito y como material de soporte.

El documento US 3.732.207 da a conocer la preparación de ésteres de dextrina con anhídridos de ácido dibásicos orgánicos, en particular anhídrido de ácido succínico o anhídrido de ácido maleico, mediante calentamiento de almidón o dextrina con un contenido de humedad residual de aproximadamente el 3 % en presencia del anhídrido de ácido orgánico en entorno ácido. Se obtiene un éster de dextrina con un grado de sustitución molar de 0, 02 a 0, 04.

El documento US 4.100.342 describe la preparación de ésteres de dextrina mediante reacción de dextrina con anhídridos de ácido de ácidos carboxílicos no aromáticos con 2 a 4 unidades de ácido carboxílico en ácido acético en presencia de una amina terciaria como catalizador y el uso de los ésteres de dextrina obtenidos como componentes biodegradables para el aumento de la acción de limpieza de detergentes.

Los documentos WO 2004/064850 y WO 92/04904 dan a conocer sulfatos de dextrina y su uso, o bien solos o en combinación con un agente bacteriostático, como composición antiviral, en particular para el tratamiento de VIH y otras enfermedades de transmisión sexual. Los sulfatos de dextrina con un grado de sustitución de hasta 2 grupos sulfato por unidad de glucosa se preparan mediante hidrólisis de almidón y sulfatación posterior.... [Seguir leyendo]

1. Complejo de hierro y derivado de hidrato de carbono soluble en agua, que puede obtenerse a partir de una solución acuosa de sal de hierro (III) y una solución acuosa del producto de la oxidación y derivatización posterior de una o varias maltodextrinas, realizándose la oxidación con una solución acuosa de hipoclorito a un valor de pH en el intervalo alcalino, encontrándose con el uso de una maltodextrina su equivalente de dextrosa a de 5 a 20 y con el uso de una mezcla de varias maltodextrinas el equivalente de dextrosa de la mezcla a de 5 a 20 y el equivalente de dextrosa de las maltodextrinas individuales implicadas en la mezcla a de 2 a 40, y realizándose la derivatización posterior con un reactivo adecuado.

2. Complejo de hierro e hidrato de carbono soluble en agua según la reivindicación 1, seleccionándose los derivados de maltodextrina obtenidos mediante la oxidación y la derivatización de ésteres de ácidos carboxílicos monobásicos o polibásicos, productos de oxidación en C2/C3, productos de carboxialquilación, carbamatos, éteres, amidas, anhídridos y ésteres de ácidos inorgánicos. 15

3. Complejo según las reivindicaciones 1 o 2, seleccionándose los derivados de maltodextrina obtenidos mediante oxidación y derivatización de ésteres de ácidos carboxílicos, ésteres de ácidos dicarboxílicos mixtos, productos de carboxialquilación, productos de oxidación en C2/C3, fosfatos y sulfatos.

4. Procedimiento para la preparación de un complejo de hierro e hidrato de carbono según una o varias de las reivindicaciones 1, caracterizado por que se oxidan una o varias maltodextrinas en solución acuosa a un valor de pH alcalino con una solución acuosa de hipoclorito, se realiza la derivatización posterior con un reactivo adecuado y la solución obtenida se hace reaccionar con la solución acuosa de una sal de hierro (III) , encontrándose con el uso de una maltodextrina su equivalente de dextrosa a de 5 a 20 y con el uso de una mezcla de varias maltodextrinas el equivalente de dextrosa de la mezcla a de 5 a 20 y el equivalente de dextrosa de las maltodextrinas individuales implicadas en la mezcla a de 2 a 40.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, realizándose la derivatización de la maltodextrina oxidada mediante uno de los siguientes procedimientos a) esterificación con ácidos orgánicos o inorgánicos o derivados de los mismos b) oxidación c) carboxialquilación d) eterificación e) amidación f) formación de carbamato g) formación de anhídrido.

6. Procedimiento según las reivindicaciones 4 o 5, realizándose la derivatización mediante uno de los siguientes 40 procedimientos a) carboxilación con ácidos carboxílicos monobásicos o derivados de ácidos carboxílicos b) oxidación en C2/C3 c) carboxilación con ácidos carboxílicos dibásicos o derivados de ácidos carboxílicos 45 d) carboxialquilación e) fosfatación f) sulfatación.

7. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizado por que la oxidación de la 50 maltodextrina o de las maltodextrinas se realiza en presencia de iones bromuro.

8. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 4 a 7, caracterizado por que como sal de hierro (III) se usa cloruro de hierro (III) .

9. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 4 a 8, caracterizado por que se mezclan la maltodextrina oxidada, derivatizada y la sal de hierro (III) para dar una solución acuosa con un valor de pH que es bajo de modo que no se produzca ninguna hidrólisis de la sal de hierro (III) , después de lo cual se eleva el valor de pH mediante adición de base hasta de 5 a 12.

10. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado por que se realiza la reacción durante de 15 minutos a varias horas a una temperatura de 15 ºC hasta el punto de ebullición.

11. Fármaco que contiene la solución acuosa de un complejo de hierro y derivado de hidrato de carbono de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, o se obtiene de acuerdo con una de las reivindicaciones 4 a 10. 65

12. Fármaco de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado por que está formulado para la administración parenteral u oral.

13. Complejo de hierro y derivado de hidrato de carbono de las reivindicaciones 1 a 3, u obtenido de acuerdo con 5 una de las reivindicaciones 4 a 10, para su uso como medicamento.

14. Complejo de hierro y derivado de hidrato de carbono soluble en agua de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de estados de carencia de hierro.

15. Uso de los complejos de hierro y derivado de hidrato de carbono de las reivindicaciones 1 a 3, u obtenidos de acuerdo con una de las reivindicaciones 4 a 10, para la preparación de un fármaco para el tratamiento o la profilaxis de estados de carencia de hierro.