Complejos hidrosolubles de hierro-hidrato de carbono, su fabricación y medicamentos que los contienen.

Complejos hidrosolubles de hierro (III)-hidrato de carbono, basados en los productos de oxidación de maltodextrinas,

en los que los complejos de hierro (III)-hidrato de carbono tienen un peso molecular medio en peso Mw de 80 kDa hasta 400 kDa.

Complejos hidrosolubles de hierro-hidrato de carbono, su fabricación y medicamentos que los contienen Objetos de la presente invención son complejos hidrosolubles de hierro-hidrato de carbono, que son apropiados para el tratamiento de anemias ferropenicas, asi como su fabricación, medicamentos que los contienen y su uso en la profilaxis o el tratamiento de anemias ferropenicas. Los medicamentos son especialmente adecuados para el uso parenteral.

Las anemias causadas por deficit de hierro se pueden tratar de forma terapeutica o profilactica administrando medicamentos que contienen hierro. En este sentido, el uso de complejos de hierro-hidrato de carbono es conocido. Un preparado utilizado habitualmente con exito en la practica esta basado en un complejo hidrosoluble de hidróxido de hierro (III) -sacarosa (Danielson, Salmonson, Derendorf, Geisser, Drug Res., Vol. 46: 615-621, 1996) . De acuerdo con el estado de la tecnica, se describen tambien complejos de hierro-dextrano para administración parenteral, asi como complejos basados en pululanos dificilmente asequibles (documento WO 02/46241) , que deben ser preparados bajo presión, a temperaturas elevadas y con la participación de etapas de hidrogenación. Otros complejos de hierro-hidrato de carbono son bien conocidos para la administración por via oral.

Por el documento GB 1111929 se conoce un procedimiento para fabricar preparados de hierro coloidales. Por el documento DE 3443251 se conoce un agente de diagnóstico para utilizar en el diagnóstico por RMN, que contiene complejos ferromagneticos. Por el documento US 3821192 se conoce un procedimiento para fabricar complejos de hierro y dextrina, maltosa o glucosa. Por el documento US 3086009 se conoce un procedimiento para fabricar un complejo de hierro con un almidón hidrolizado. Por el documento CH 423744 se conoce un procedimiento para fabricar compuestos de complejos de hierro con dextrinas oxidadas, de los que no se ofrece mas información.

La presente invención tiene como misión poner a disposición un preparado de hierro, preferentemente para administración parenteral, que pueda ser esterilizado de forma comparativamente sencilla; los preparados basados en sacarosa o dextrano existentes hasta la fecha, para administrar por via parenteral, eran estables sólo hasta temperaturas de 100°C, lo cual dificultaba su esterilización. Adicionalmente, el preparado que se debe fabricar segun la invención debe tener baja toxicidad y evitar el peligroso choque anafilactico que puede inducir el dextrano. Asimismo, el preparado fabricado debe exhibir una elevada estabilidad de los complejos, que haga posible la administración de dosis altas o una elevada velocidad de administración. Igualmente, el preparado de hierro debe poder ser producido a partir de productos iniciales facilmente obtenibles y sin necesidad de gastos especiales.

Se ha demostrado que esta tarea se resuelve por medio de complejos hidrosolubles de hierro-hidrato de carbono con un peso molecular medio en peso Mw de 80 kDa hasta 400 kDa, basados en productos de oxidación de maltodextrinas. Objetos de la invención son, por lo tanto, complejos hidrosolubles de hierro-hidrato de carbono que se pueden obtener a partir de una solución acuosa de sal de hierro (III) y una solución acuosa del producto de oxidación de una o multiples maltodextrinas, con una solución acuosa de hipoclorito a un valor de pH de, por ejemplo, 8 hasta 12, en la que cuando se utiliza una maltodextrina, el equivalente de dextrosa es de 5 a 20 y, cuando se utiliza una mezcla de multiples maltodextrinas, el equivalente de dextrosa de la mezcla es de 5 a 20, y el equivalente de dextrosa de las maltodextrinas individuales que intervienen en la mezcla es de 2 hasta 40.

Un objeto adicional de la invención es un procedimiento para fabricar los complejos de hierro-hidrato de carbono segun la invención, en el que se oxidan una o multiples maltodextrinas en solución acuosa a un valor de pH alcalino de, por ejemplo, 8 a 12 con una solución acuosa de hipoclorito, y la solución obtenida se hace reaccionar con la solución acuosa de una sal de hierro (III) , en la cual cuando se usa una maltodextrina, el equivalente de dextrosa es de 5 a 20 y, cuando se usa una mezcla de multiples maltodextrinas, el equivalente de dextrosa de la mezcla es de 5 a 20, y el equivalente de dextrosa de las maltodextrinas individuales que intervienen en la mezcla es de 2 hasta 40.

Las maltodextrinas que se utilizan son productos de partida facilmente asequibles, que se pueden adquirir en el comercio.

Para la fabricación de los ligandos de los complejos segun la invención se oxidan las maltodextrinas en solución acuosa con solución de hipoclorito. Resultan apropiadas, por ejemplo, soluciones de hipocloritos alcalinos tales como la solución de hipoclorito s6dico. Se pueden utilizar soluciones disponibles en el comercio. Las concentraciones de las soluciones de hipoclorito se encuentran, por ejemplo, alrededor de 13% en peso, preferentemente en un intervalo de 13 hasta 16% en peso, descritas en todos los casos como cloro activo. Las soluciones se utilizan preferentemente de manera tal que se produce la oxidación de aproximadamente 80 hasta 100%, preferentemente de alrededor de 90% de grupos aldehido por molecula de maltodextrina. De este modo, se reduce la capacidad de reducción determinada por las partes de glucosa en la molecula de maltodextrina a aproximadamente 20% o menos, preferentemente 10% o menos.

La oxidación tiene lugar en solución alcalina, por ejemplo a valores de pH de 8 hasta 12, por ejemplo 9 hasta 11. Para la oxidación se puede trabajar, por ejemplo, a temperaturas dentro del intervalo de 15 hasta 40°C,

preferentemente 25 hasta 35°C. Los tiempos de reacción se encuentran, por ejemplo, dentro del intervalo de 10 minutos hasta 4 horas, por ejemplo, 1 hasta 1, 5 horas.

Por medio del procedimiento descrito, el grado de despolimerización de las maltodextrinas utilizadas se mantiene dentro de valores minimos. Sin atenerse a ninguna teoria, se asume que la oxidación se produce en los grupos aldehido situados en los extremos (por ejemplo, grupos acetal o semiacetal) de las moleculas de maltodextrina.

Asimismo, la reacción de oxidación de las maltodextrinas se puede catalizar. Con este fin, resulta apropiada la adición de iones bromuro, por ejemplo en forma de bromuros alcalinos, por ejemplo, bromuro s6dico. La cantidad de bromuro que se agrega no es critica. Se mantiene en los niveles mas bajos quesea posible para obtener un producto final que sea facil de purificar (complejo de Fe) . Es suficiente emplear cantidades cataliticas. Como se ha mencionado, la adición de bromuro es posible, pero no imprescindible.

Adicionalmente, tambien es posible utilizar para la oxidación de las maltodextrinas, por ejemplo, el sistema de oxidación terciario conocido de hipoclorito/bromuro alcalino/2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidin-1-oxilo [TEMPO]. El procedimiento de oxidar maltodextrinas bajo la catalisis de bromuros alcalinos con los sistemas terciarios de TEMPO se explica, por ejemplo, en Thaburet et al., Carbohydrate Research 330 (2001) , 21-29; el procedimiento descrito en esta publicación es el que se utiliza segun la invención.

Para la fabricación de los complejos segun la invención, se hacen reaccionar las maltodextrinas oxidadas obtenidas, en solución acuosa, con una sal de hierro (III) . Para ello, las maltodextrinas oxidadas se pueden aislar y volver a disolver, si bien las soluciones acuosas de las maltodextrinas oxidadas se pueden utilizar tambien directamente para continuar su procesamiento de soluciones acuosas de hierro (III) .

Como sales de hierro (III) se pueden emplear sales hidrosolubles de acidos inorganicos u organicos, o sus mezclas, tales como halogenuros, por ejemplo, cloruro y bromuro, o sulfatos. Preferentemente, se usan sales fisiológicamente aceptables. De manera especialmente preferida se utiliza una solución acuosa de cloruro de hierro (III) .

Se ha comprobado que la presencia de iones cloruro ejerce una acción favorable sobre la formación del complejo. Estos iones se pueden agregar, por ejemplo, en forma de cloruros hidrosolubles tales como cloruros de metales alcalinos, por ejemplo, cloruro s6dico, cloruro potasico o cloruro de amonio. Como se ha mencionado anteriormente, se prefiere utilizar el hierro (III) en forma de su cloruro.

Para la reacción se puede mezclar, por ejemplo, la solución acuosa de la maltodextrina oxidada con una solución acuosa de la sal de hierro (III) . En este caso, se procede de manera que el... [Seguir leyendo]

1. Complejos hidrosolubles de hierro (III) -hidrato de carbono, basados en los productos de oxidación de maltodextrinas, en los que los complejos de hierro (III) -hidrato de carbono tienen un peso molecular medio en peso Mw de 80 kDa hasta 400 kDa.

2. Complejos de hierro (III) -hidrato de carbono segun la reivindicación 1, en donde los complejos de hierro (III) hidrato de carbono tienen un peso molecular medio en peso Mw de 118 kDa hasta 400 kDa.

3. Complejos de hierro (III) -hidrato de carbono segun las reivindicaciones 1 o 2, caracterizados por que en los productos de oxidación de las maltodextrinas estan oxidados entre 80 y 100% de los grupos aldehido por molecula de maltodextrina.

4. Complejos de hierro (III) -hidrato de carbono segun una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que en los productos de oxidación de las maltodextrinas el poder de reducción determinado por las partes de glucosa de la molecula de maltodextrina esta disminuido a aproximadamente 20% o menos.

5. Complejos de hierro (III) -hidrato de carbono segun una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que en los productos de oxidación de las maltodextrinas la oxidación tiene lugar, de forma predominante, en los grupos aldehido terminales de la molecula de maltodextrina.

6. Complejos de hierro (III) -hidrato de carbono segun una de las reivindicaciones 1 a 5, en donde los productos de oxidación de las maltodextrinas se obtienen por la oxidación de maltodextrinas con solución de hipoclorito en solución acuosa.

7. Complejos de hierro (III) -hidrato de carbono segun una de las reivindicaciones 1 a 6, en donde los productos de oxidación de las maltodextrinas se obtienen por oxidación de maltodextrinas y, cuando se utiliza una maltodextrina, su equivalente de dextrosa es de 5 a 20, y cuando se utiliza una mezcla de multiples maltodextrinas, el equivalente de dextrosa de la mezcla es de 5 a 20, y el equivalente de dextrosa de las maltodextrinas individuales que intervienen en la mezcla es de 2 hasta 40.

8. Complejos de hierro (III) -hidrato de carbono segun una de las reivindicaciones 1 a 7, para usar como medicamento en el tratamiento de anemias ferropenicas.

9. Complejos de hierro (III) -hidrato de carbono segun una de las reivindicaciones 1 a 8, para usar como medicamento de administración parenteral.

10. Complejos de hierro (III) -hidrato de carbono segun una de las reivindicaciones 1 a 9, para usar como medicamento de administración parenteral, en forma de una dosis unica que contiene 500 hasta 1000 mg de hierro.

11. Soluciones acuosas de los complejos de hierro (III) -hidrato de carbono, segun una de las reivindicaciones 1 a 7.

12. Soluciones acuosas de complejos de hierro (III) -hidrato de carbono segun la reivindicación 11 para usar como medicamento de administración intravenosa.

13. Solución acuosa segun las reivindicaciones 11 o 12, que tiene un contenido de hierro de 1% en peso/volumen hasta 20% en peso/volumen.

14. Solución acuosa segun una de las reivindicaciones 11 a 13, esterilizada a una temperatura de 121°C o mayor.

15. Solución acuosa segun una de las reivindicaciones 11 a 14, que esta exenta de conservantes.