Bloqueadores de los canales sódicos triazoicos cíclicos.

Un compuesto seleccionado entre:**Fórmula**

Bloqueadores de los canales sódicos triazoicos cíclicos

La presente Invención se refiere a compuestos de triazlna que tienen propiedades bloqueadoras de los canales de sodio, y al uso de los compuestos para la preparación de medicamentos para el tratamiento de trastornos asociados.

La Patente de Estados Unidos N° 4.649.139 desvela compuestos de fórmula (A):

en la que R1 es alquilo C-mo, alquenilo C2-10, alqulnllo C2-10 o cicloalquilo C3-10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, y R2 a R6 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, grupos alquilo C1-6, alquenilo, alquinilo o alcoxi (todos opcionalmente sustituidos con uno o más de halógeno, hidroxi y arllo), amino, amino mono- o di-sustituido, alqueniloxi, acilo, aciloxi, ciano, nitro, arilo y alquiltio o cualquiera de dos adyacentes de R2 a R6 se unen para formar un grupo (-CH=CH-CH=CH-). Se desvela que estos compuestos son activos en el tratamiento de trastornos cardíacos, y son particularmente útiles en el tratamiento de arritmias.

La Solicitud de Patente previa W02008/007149 desvela usos de un compuesto de fórmula (B):

en la que R1 es hidrógeno (y =NH es NH2), o carboxamido, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquilo C1 -3-arilo, alquilo C1-3- heterociclilo o cicloalquilo C3-10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, carboxamido, halo-alquilo Ci-e, alquilo C-ue o alcoxi C-ue; y R2 a R6 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, grupos alquilo C-i-e, alquenilo, alquinilo o alcoxi (todos opcionalmente sustituidos con uno o más de halógeno, hidroxi y arilo), amino, amino mono- o di-sustituido, alqueniloxi, acilo, aciloxi, ciano, nitro, arilo y alquiltio;

(a) como bloqueadores de los canales de sodio dependientes de voltaje para el tratamiento de trastornos en mamíferos, y particularmente epilepsia, esclerosis, glaucoma y uveítis, traumatismos cerebrales e isquemias cerebrales, apoplejía, lesión en la cabeza, lesión de la médula espinal, traumatismo quirúrgico, trastornos neurodegenerativos, trastorno de la neurona motora, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, dolor crónico inflamatorio, dolor neuropático, migraña, trastorno bipolar, trastornos del estado de ánimo, ansiedad y cognitivo, esquizofrenia y cefaleas trigémino autonómicas, especialmente en humanos;

(a) como antifolatos para el tratamiento de trastornos en mamíferos, y particularmente para el tratamiento de cánceres en mamíferos y como antimaláricos contra la malaria por plasmodium vivax y plasmodium falciparum, especialmente en humanos.

La presente invención proporciona compuestos de la reivindicación 1.

La presente Invención también proporciona solvatos de cualquiera de los compuestos de la reivindicación 1 o sus sales. El compuesto o su sal puede obtenerse como un solvato del disolvente de reacción o disolvente de cristalización o su componente en la preparación del compuesto. Los solvatos farmacéuticamente aceptables adecuados Incluyen hidratos.

Los compuestos de la reivindicación 1 pueden tener centros quirales y pueden presentarse como racematos, mezclas racémlcas y como enantlómeros o dlastereómeros individuales. Todas estas formas isoméricas se incluyen

en la presente invención. También se incluyen en el alcance de la invención todos los isómeros geométricos del compuesto de la reivindicación 1 ya sea como isómeros individuales o sus mezclas. De este modo, los compuestos de la reivindicación 1 en la configuración trans- y c/s- se abarcan por la presente invención; como son formas tautoméricas y sus mezclas, y formas cristalinas polimórficas.

Ciertos compuestos de la reivindicación 1 pueden prepararse mediante procedimientos desvelados en la Patente de Estados Unidos N° 4.649.139 anteriormente mencionada, a la que debe hacerse referencia adicional. Ciertos compuestos de la reivindicación 1 también pueden prepararse mediante procedimientos desvelados en el documento EP 0 021 121 A, al que debe hacerse referencia adicional.

La preparación de compuestos específicos anteriormente mencionados se ilustra más adelante en la presente memoria descriptiva. Los compuestos relacionados en el alcance de la invención pueden prepararse mediante variaciones obvias o rutinarias de los procedimientos desvelados, utilizando materiales de partida apropiados para introducir los sustituyentes deseados y restos de compuestos en el alcance de la reivindicación 1.

Las sales de los compuestos de la reivindicación 1 pueden obtenerse mediante la presencia de un ácido residual en el procedimiento preparativo. Alternativamente, las sales pueden prepararse mezclando el compuesto de la reivindicación 1 como la base libre con un ácido farmacéuticamente aceptable en un disolvente adecuado, y eliminando el disolvente para recuperar la sal, o cristalizando la sal a partir del disolvente.

En un aspecto adicional, la presente Invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, mezclado con un portador farmacéuticamente aceptable. Los compuestos son adecuados para el tratamiento de trastornos tales como epilepsia, esclerosis múltiple, glaucoma y uveftls, traumatismos cerebrales e isquemias cerebrales, apoplejía, lesión en la cabeza, lesión en la médula espinal, traumatismo quirúrgico, trastornos neurodegenerativos, trastorno de la neurona motora, enfermedad de Alzhelmer, enfermedad de Parkinson, dolor crónico inflamatorio, dolor neuropátlco, migraña, trastorno bipolar, trastornos del estado de ánimo, ansiedad y cognitivo, esquizofrenia y cefaleas trigémino autonómicas.

Los compuestos de la reivindicación 1 se presentan en las composiciones de la presente Invención en forma de dosificación unitaria efectiva, es decir, una cantidad suficiente para ser efectiva contra los trastornos in vivo.

Los portadores farmacéuticamente aceptables presentes en las composiciones de la presente invención pueden ser materiales utilizados habitualmente para el fin de administrar el medicamento. Estos pueden ser materiales líquidos o sólidos, que son de otro modo inertes o médicamente aceptables y son compatibles con los principios activos.

Estas composiciones farmacéuticas pueden administrarse por vías oral o parenteral, por ejemplo como un supositorio, pomada, crema, polvo o parche transdérmico. Sin embargo, se prefieren la administración oral y la inyección intravenosa de las composiciones.

Para la administración oral, los polvos finos o gránulos contendrán agentes diluyentes, dispersantes y/o tensioactivos, y pueden presentarse en bebida, en agua o en un jarabe, en cápsulas o sobres en el estado seco o en una suspensión no acuosa en la que se pueden incluir agentes de suspensión, o en una suspensión en agua o jarabe. Cuando se desee o sea necesario, pueden incluirse agentes aromatizantes, conservantes, de suspensión, o espesantes. Los polvos secos o gránulos pueden comprimirse para formar un comprimido o contenerse en una cápsula.

Para la inyección, los compuestos pueden presentarse en soluciones de inyección acuosas estériles que pueden contener antioxidantes o tampones.

La base libre o una sal o su solvato pueden administrarse en su forma pura sin asociarse con otros aditivos en cuyo caso una cápsula o sobre es el portador preferente.

Alternativamente, el compuesto activo se presenta en una forma pura en una dosificación unitaria efectiva, por ejemplo comprimido como un comprimido o similares.

Otros compuestos que pueden incluirse son, por ejemplo, Ingredientes médicamente inertes, por ejemplo, diluyentes sólidos y líquidos tales como lactosa, almidón, o fosfato de calcio para comprimidos o cápsulas; aceite de oliva u oleato de etilo para cápsulas blandas; y agua o aceite vegetal para suspensiones o emulsiones; agentes lubricantes tales como talco o estereato de magnesio; agentes gelificantes tales como arcillas coloidales; agentes espesantes tales como goma tragacanto o alginato de sodio; y otros Ingredientes accesorios terapéuticamente aceptables tales como humectantes, conservantes, tampones, y antloxldantes que son útiles como portadores en tales formulaciones.

Los comprimidos u otras formas de presentación proporcionadas en unidades distintas pueden contener de manera conveniente una cantidad del compuesto de la reivindicación 1 que es efectiva en dicha dosificación o como un múltiplo de la misma, por ejemplo unidades que contienen de 5 mg a 500 mg, usualmente aproximadamente de 10 mg a 250 mg.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden prepararse mezclando un compuesto de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado entre:

CEN244

Me

HjN N NHa

CBN247

F

F

NH,

2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, mezclado con un portador farmacéuticamente aceptable.

3. Una composición farmacéutica según la reivindicación 2 para su uso en el tratamiento de la epilepsia, esclerosis 5 múltiple, glaucoma y uveítis, traumatismos cerebrales e isquemias cerebrales, apoplejía, lesión en la cabeza, lesión

en la médula espinal, traumatismo quirúrgico, trastornos neurodegenerativos, trastorno de la neurona motora, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, dolor crónico inflamatorio, dolor neuropático, migraña, trastorno bipolar, trastornos del estado de ánimo, ansiedad y cognitivo, esquizofrenia y cefaleas trigémino autonómicas..

10 4. Un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato para su uso en el

tratamiento de la epilepsia, esclerosis múltiple, glaucoma y uveítis, traumatismos cerebrales e Isquemias cerebrales, apoplejía, lesión en la cabeza, lesión en la médula espinal, traumatismo quirúrgico, trastornos neurodegenerativos, trastorno de la neurona motora, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, dolor crónico Inflamatorio, dolor neuropático, migraña, trastorno bipolar, trastornos del estado de ánimo, ansiedad y cognitivo, esquizofrenia y 15 cefaleas trigémino autonómicas.