Anticuerpos anti-CDH3 marcados con etiqueta de radioisótopo y usos de los mismos.

Un anticuerpo o un fragmento del mismo, que reconoce específicamente un polipéptido que tiene la secuencia de aminoácidos como se muestra en SEQ ID NO:

3, en el que el anticuerpo o fragmento del mismo es

(i) un anticuerpo que comprende regiones variables definidas por las secuencias de aminoácidos de SEQ ID NO: 11 y 12, o un fragmento de unión del anticuerpo, en el que dicho fragmento de unión comprende regiones variables definidas por las secuencias de aminoácidos de SEQ ID NO: 11 y 12; o

(ii) un anticuerpo definido por CDR de VH que tienen las secuencias de aminoácidos de SEQ ID NO: 13, 14 y 15 y CDR de VL que tienen las secuencias de aminoácidos de SEQ ID NO: 16, 17 y 18, o un fragmento de unión del anticuerpo, en el que dicho fragmento de unión comprende CDR de VH que tienen las secuencias de aminoácidos de SEQ ID NO: 13, 14 y 15 y CDR de VL que tienen las secuencias de aminoácidos de SEQ ID NO: 16, 17 y 18.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2009/003009.

Solicitante: ONCOTHERAPY SCIENCE, INC..

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 2-1, Sakado 3-chome, Takatsu-ku, Kawasaki-shi, Kanagawa 213-0012, JP.

Inventor/es: NAKAMURA, YUSUKE, ENDO,KEIGO, TOGASHI,AKIRA, KATSU,MASAKAZU, TAKAYANAGI,MEGUMI, YOSHIOKA,HIROKI, NG,POHSING, SHIBA,YASUHIRO.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K39/395 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07K16/18 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02;   proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra materiales animales o humanos.
  • C12N15/09 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN (biocidas, productos que repelen o atraen a los animales nocivos, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen microorganismos virus, hongos microscópicos, enzimas, productos de fermentación o sustancias obtenidas por o extraídas de microorganismos o sustancias animales A01N 63/00; preparaciones de uso médico A61K; fertilizantes C05F ); PROPAGACION,CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Tecnología del ADN recombinante.
  • G01N33/574 SECCION G — FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › para el cáncer.

PDF original: ES-2534437_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Anticuerpos anti-CDH3 marcados con etiqueta de radioisótopo y usos de los mismos

Campo técnico

Prioridad

La invención se refiere a anticuerpos anti-CDH3 conjugados con etiqueta de radioisótopo, o a composiciones para su uso en procedimientos para dañar células cancerosas.

Técnica anterior

Las cadherinas son glucoproteínas de la adhesión célula-célula que forman empalmes intercelulares dependientes del calcio y desempeñan una función esencial en la morfogénesis y en el desarrollo y mantenimiento de tejidos y órganos adultos (Conacci-Sorrell M y col., J Clin Invest, 19:987-91 (22)). Durante la embriogénesis, la expresión celular de cadherinas específicas produce interacciones homófilas que son críticas en el proceso de la clasificación celular y la estratificación de tejidos (Nose A, y col., Cell, 54:993-11, (1988), Steinberg MS y col., Proc Nati Acad Sci USA, 91:26- 9, (1994), y Takeichi M. Science, 251:1451-5, (1991)). Las alteraciones en estas uniones celulares desempeñan una función importante en la desestabilización celular y pueden modificar el proceso de diferenciación cuidadosamente regulado de las estructuras epiteliales (Daniel CW y col., Dev Biol, 169:511-9 (1995) y Nose A y Takeichi M. J Cell Biol, 13:2649-58 (1986)). Por este motivo, la pérdida funcional o expresión en exceso de cadherinas y los mecanismos moleculares que subyacen el control de los genes que codifican estas proteínas participan en la carcinogénesis (Behrens J. Cáncer Metástasis Rev, 18:15-3(1999)).

La familia de las cadherinas se subdivide en diversas subfamilias, que incluyen las E-, P- y N-cadherinas clásicas, demostrando cada una una distribución en tejido específica (Takeichi M. Development, 12:639-55 (1988)). Aunque la E- cadherina se expresa en todos los tejidos epiteliales, la expresión de P-cadherina (CDH3) solo está limitada a las capas básales o inferiores de epitelios estratificados, que incluyen próstata y piel, y también a las células mioepiteliales de la mama (Takeichi M. J Cell Biol 13:2649-58 (1986) y Shimoyama Y y col., Cáncer Res, 49:2128-33 (1989)).

Un conjunto importante de datos también revela ahora que la expresión anómala de la P-cadherina está asociada a proliferación celular y con tumores de colon, mama, pulmón, tiroides y cuello uterino (Gamallo, Modern Pathology, 14:65-654 (21); y Stefansson y col., J. Clin. Oncol. 22(7): 1242-1252 (24)). Se informó que la P-cadherina humana era el antígeno reconocido por el anticuerpo monoclonal NCC-CAD-299 producido contra un carcinoma epidermoide vulvar (Shimoyama y col., Cáncer Res., 49:2128-2133 (1989)). Se espera que la modulación de la adhesión y señalización intracelular mediada por P-cadherina produzca disminución en la proliferación y supervivencia de células tumorales in vivo. Por consiguiente, en vista de la función crucial que la P-cadherina parece poseer en proliferación celular y la progresión de tumores sólidos, se desea generar anticuerpos para P-cadherina que puedan proporcionar un beneficio terapéutico a pacientes con una variedad de cánceres.

Se describieron anticuerpos contra CDH3 (documento W27/75672; NL 131818; Shimoyama, Y. y col. (1989). Cáncer Research, 2128-2133; Wu y col. (28). Experimental Cell Research, 314, 421-429; Mialhe y col. (2). Journal of Urology, 164, 826-835; Pyo y col. (27). Journal of Cranio-Maxillo-Facial Surgery, 35, 1-9 y documento EP 183187).

Se ha demostrado que los anticuerpos monoclonales contra moléculas específicas para el cáncer son útiles en el tratamiento del cáncer (Harris, M. (24). Lancet Oncol, 5, 292-32.). Además de ejemplos satisfactorios de aplicación clínica de los anticuerpos humanizados o quiméricos tales como trastuzumab (Baselga, J. (21). Oncology, 61, Supl 2 14-21), rituximab (Maloney, D.G. y col. (1997). Blood, 9, 2188-2195) y bevacizumab (Ferrara, N. y col. (24). Nat Rev Drug Discov, 3, 391-4) para cáncer de mama, linfoma maligno y cáncer de colon, están en desarrollo varios anticuerpos monoclonales contra otras dianas moleculares y están siendo evaluadas sus actividades antitumorales. Se espera que estos anticuerpos monoclonales proporcionen una esperanza a los pacientes que tienen tumores que no tienen tratamiento eficaz. Una de las otras cuestiones importantes para estos anticuerpos monoclonales es el logro de efectos terapéuticos selectivos para células cancerosas sin grave toxicidad debido a su reacción específica con células que expresan moléculas diana (Crist, W.M. y col. (21). J Clin Oncol, 19, 391-312; Wunder, J.S. y col. (1998). J Bone Joint Surg Am, 8,12-133; Ferguson, W.S. y Goorin, A.M. (21). Cáncer Invest, 19, 292-315, documentos W22/97395, W24/11345, W26/11474, W27/12525).

Sumario de la invención

La invención proporciona anticuerpos monoclonales contra CDH3 como se define en las reivindicaciones, que reconocen específicamente el polipéptido que tiene la secuencia de aminoácidos como se muestra en SEQ ID NO: 3. La actividad de unión al tumor in vivo de este anticuerpo se demostró usando un sistema in vivo de obtención de imágenes fluorescentes con fluorescencia en el infrarrojos cercano, además del procedimiento convencional con radionúclidos. La invención

proporciona evidencia de efecto antitumoral significativo en ratones con xenoinjerto que llevan varias líneas de células cancerosas, en el que los ratones se tratan con una administración única o doble de anticuerpos monoclonales anti-CDH3 marcados con 9Y (clon n° 6) y quiméricos del mismo (quim n° 6).

Específicamente, la presente invención se refiere a lo siguiente:

[1] Un anticuerpo o un fragmento del mismo, que reconoce específicamente un polipéptido que tiene la secuencia de aminoácidos como se muestra en SEQ ID NO: 3, en el que el anticuerpo o fragmento del mismo

es

(i) un anticuerpo que comprende regiones variables definidas por las secuencias de aminoácidos de SEQ ID NO: 11 y 12, o un fragmento de unión del anticuerpo, en el que dicho fragmento de unión comprende regiones variables definidas por las secuencias de aminoácidos de SEQ ID NO: 11 y 12; o

(¡i) un anticuerpo definido por CDR de VH que tienen las secuencias de aminoácidos de SEQ ID NO: 13, 14 y 15 y CDR de VL que tienen las secuencias de aminoácidos de SEQ ID NO: 16, 17 y 18, o un fragmento de unión del anticuerpo, en el que dicho fragmento de unión comprende CDR de VH que tienen las secuencias de aminoácidos de SEQ ID NO: 13, 14 y 15 y CDR de VL que tienen las secuencias de aminoácidos de SEQ ID NO: 16, 17 y 18.

[2] El anticuerpo o fragmento del mismo según [1], en el que el anticuerpo está seleccionado del grupo que consiste en un anticuerpo de ratón, un anticuerpo quimérico, un anticuerpo humanizado, un fragmento de anticuerpo, y anticuerpo monocatenario.

[3] El anticuerpo o fragmento del mismo según [2], en el que el anticuerpo comprende una cadena H que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 11 y/o una cadena L que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 12.

[4] El anticuerpo o fragmento del mismo según [2], en el que el anticuerpo quimérico comprende una región V de la cadena H que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 11.

[5] El anticuerpo o fragmento del mismo según [2], en el que el anticuerpo quimérico comprende una región V de la cadena L que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 12.

[6] El anticuerpo o fragmento del mismo según [3]; en el que el anticuerpo quimérico comprende una región V de la cadena H que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 11 y una región V de la cadena L que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 12.

[7] El anticuerpo o fragmento del mismo según [1], en el que el anticuerpo es un anticuerpo humanizado.

[8] El anticuerpo o fragmento del mismo según [7], en el que el anticuerpo humanizado comprende además una región FR (región estructural) del anticuerpo humano y/o una región C del anticuerpo humano.

[9] El anticuerpo o fragmento del mismo según uno cualquiera de [1]-[8], que está conjugado con un citotóxico, un agente terapéutico, una etiqueta de radioisótopo o una etiqueta fluorescente.

[1] El anticuerpo o fragmento del mismo según [9], en el que la etiqueta de radioisótopo está seleccionada de "itrio ("Y) e 111indio (111ln).

[11] Una composición farmacéutica que comprende el anticuerpo o fragmento según uno cualquiera de [9] o [1] para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad que está asociada a CDH3.

[12] Uso del anticuerpo o fragmento según uno cualquiera de [9] o [1] para la preparación de una composición farmacéutica para tratar o prevenir una enfermedad... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un anticuerpo o un fragmento del mismo, que reconoce específicamente un polipéptido que tiene la secuencia de aminoácidos como se muestra en SEQ ID NO: 3, en el que el anticuerpo o fragmento del mismo es

(i) un anticuerpo que comprende regiones variables definidas por las secuencias de aminoácidos de SEQ ID NO: 11 y 12, o un fragmento de unión del anticuerpo, en el que dicho fragmento de unión comprende regiones variables definidas por las secuencias de aminoácidos de SEQ ID NO: 11 y 12; o

(ii) un anticuerpo definido por CDR de VH que tienen las secuencias de aminoácidos de SEQ ID NO: 13, 14 y 15 y CDR de VL que tienen las secuencias de aminoácidos de SEQ ID NO: 16, 17 y 18, o un fragmento de unión del anticuerpo, en el que dicho fragmento de unión comprende CDR de VH que tienen las secuencias de aminoácidos de SEQ ID NO: 13, 14 y 15 y CDR de VL que tienen las secuencias de aminoácidos de SEQ ID NO: 16, 17 y 18.

2. El anticuerpo o fragmento del mismo según la reivindicación 1, en el que el anticuerpo está seleccionado del grupo que consiste en un anticuerpo de ratón, un anticuerpo quimérico, un anticuerpo humanizado, un fragmento de anticuerpo y anticuerpo monocatenario.

3. El anticuerpo o fragmento del mismo según la reivindicación 2, en el que el anticuerpo comprende una cadena H que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 11 y/o una cadena L que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 12.

4. El anticuerpo o fragmento del mismo según la reivindicación 2, en el que el anticuerpo quimérico comprende una región variable (V) de la cadena H que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 11.

5. El anticuerpo o fragmento del mismo según la reivindicación 2, en el que el anticuerpo quimérico comprende una región variable (V) de la cadena L que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 12.

6. El anticuerpo o fragmento del mismo según la reivindicación 3, en el que el anticuerpo quimérico comprende una región variable (V) de la cadena H que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 11 y una región variable (V) de la cadena L que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 12.

7. El anticuerpo o fragmento del mismo según la reivindicación 1, en el que el anticuerpo es un anticuerpo humanizado.

8. El anticuerpo o fragmento del mismo según la reivindicación 7, en el que el anticuerpo humanizado comprende además una región FR (región estructural) de anticuerpo humano y/o una región C de anticuerpo humano.

9. El anticuerpo o fragmento del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, que está conjugado con un citotóxico, un agente terapéutico, una etiqueta de radioisótopo o una etiqueta fluorescente.

1. El anticuerpo o fragmento del mismo según la reivindicación 9, en el que la etiqueta de radioisótopo está seleccionada de 9itrio (9Y) e 111¡ndio (111ln).

11. Una composición farmacéutica que comprende el anticuerpo o fragmento según una cualquiera de las reivindicaciones 9 o 1 para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad que está asociada a CDH3.

12. Uso del anticuerpo o fragmento según una cualquiera de las reivindicaciones 9 o 1 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar o prevenir una enfermedad que está asociada a CDH3.

13. Un procedimiento para el diagnóstico o pronóstico de una enfermedad que está asociada a CDH3 o de una predisposición a desarrollar la enfermedad en un sujeto, que comprende

(a) poner en contacto una muestra o un espécimen del sujeto con el anticuerpo o fragmento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-1;

(b) detectar la proteína CDH3 en la muestra o espécimen; y

(c) juzgar si el sujeto padece o no o está en riesgo de desarrollar la enfermedad basándose en la abundancia relativa de la proteína CDH3 en comparación con un control.

14. Una composición farmacéutica que comprende el anticuerpo o fragmento según una cualquiera de las reivindicaciones 9 o 1 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

15. Un kit para el diagnóstico o pronóstico de una enfermedad asociada a CDH3, que comprende el anticuerpo o fragmento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-1.


 

Patentes similares o relacionadas:

Compuestos con base peptídica para localizar receptores de integrina, del 13 de Marzo de 2019, de GE HEALTHCARE LIMITED: Un compuesto como se define por las siguientes fórmulas: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en donde un agente quelante […]

Marcadores de diagnóstico para el tratamiento de los trastornos proliferativos celulares con inhibidores de la telomerasa, del 13 de Marzo de 2019, de GERON CORPORATION: Un método de selección de un individuo diagnosticado o sospechoso de tener cáncer que se beneficiará del tratamiento con un inhibidor de la telomerasa, […]

Tratamientos combinados con anticuerpos anti-CD40, del 13 de Marzo de 2019, de ALLIGATOR BIOSCIENCE AB: Un kit de tratamiento combinado para tratar un tumor solido en un sujeto, que comprende (a) un anticuerpo, o la porcion de fijacion al antigeno del mismo, que se fija […]

Agentes citotóxicos bifuncionales, del 13 de Marzo de 2019, de PFIZER INC.: Un compuesto de Fórmula (I): F1-L1-T-L2-F2 (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: cada uno de F1 y F2 se selecciona independientemente […]

Sistema de administración de fármacos multifuncional a base de ácido polimálico, del 13 de Marzo de 2019, de ARROGENE, INC: Una molécula de administración del fármaco que comprende: poli (ácido β-L-málico) que tiene una pluralidad de grupos de ácido carboxílico […]

Sistema de administración de fármacos a base de glutatión, del 13 de Marzo de 2019, de 2-BBB Medicines B.V: Conjugado que comprende: a) un ligando para un transportador de glutatión; donde el ligando se selecciona del grupo que consiste en: glutatión, S-(p-bromobencil)glutatión, […]

Fármaco antitumoral para la administración intermitente de un inhibidor de FGFR, del 13 de Marzo de 2019, de TAIHO PHARMACEUTICAL CO., LTD.: Un compuesto de bencenoalquinilo 3,5-disustituido o una sal del mismo para su uso en el tratamiento de un paciente de cáncer al que se le administra con un calendario de administración […]

Nanoestructuras y aplicaciones de las mismas, del 13 de Marzo de 2019, de Spago Nanomedical AB: Una nanoestructura globular que tiene un diámetro hidrodinámico (Dh) de 8-100 nm que comprende una parte central y una parte periférica, en la que dicha parte central […]

Otras patentes de ONCOTHERAPY SCIENCE, INC.