Anticuerpo que se dirige a la proteína Siglec-15 relacionada con osteoclastos.

Un anticuerpo monoclonal o un fragmento funcional del mismo que reconoce específicamente uno o más polipéptidos de Siglec-15,

que consiste en una secuencia de aminoácidos descrita en uno cualquiera de los siguientes puntos (a) a (h) e inhibe la formación de osteoclastos y/o la resorción ósea osteoclástica:

(a) una secuencia de aminoácidos representada por SEC ID Nº: 2 en el Listado de secuencias;

(b) una secuencia de aminoácidos que consiste en los restos de aminoácidos 21 a 328 de la secuencia de aminoácidos representada por SEC ID Nº: 2 en el Listado de secuencias;

(c) una secuencia de aminoácidos que consiste en los restos de aminoácidos 1 a 260 de la secuencia de aminoácidos representada por SEC ID Nº: 2 en el Listado de secuencias;

(d) una secuencia de aminoácidos que consiste en los restos de aminoácidos 21 a 260 de la secuencia de aminoácidos representada por SEC ID Nº: 2 en el Listado de secuencias;

(e) una secuencia de aminoácidos representada por SEC ID Nº: 4 en el Listado de secuencias;

(f) una secuencia de aminoácidos que consiste en los restos de aminoácidos 21 a 341 de la secuencia de aminoácidos representada por SEC ID Nº: 4 en el Listado de secuencias;

(g) una secuencia de aminoácidos que consiste en los restos de aminoácidos 1 a 258 de la secuencia de aminoácidos representada por SEC ID Nº: 4 en el Listado de secuencias; y

(h) una secuencia de aminoácidos que consiste en los restos de aminoácidos 21 a 258 de la secuencia de aminoácidos representada por SEC ID Nº: 4 en el Listado de secuencias.

Anticuerpo que se dirige a la proteína Siglec-15 relacionada con osteoclastos Campo técnico

La presente invención se refiere a una sustancia útil como agente terapéutico y/o preventivo para el metabolismo óseo anormal, a una sustancia obtenible mediante un procedimiento de exploración de una sustancia útil como agente terapéutico y/o preventivo para el metabolismo óseo anormal, y a una sustancia para su uso en el tratamiento y/o prevención del metabolismo óseo anormal.

Técnica antecedente

Se sabe que el hueso es un órgano dinámico que continuamente se regenera mediante la formación y resorción para cambiar su propia morfología y mantener los niveles de calcio en sangre. El hueso sano mantiene un equilibrio entre la formación de huesos por los osteoblastos y la resorción ósea por los osteoclastos, y la masa ósea se mantiene constante. Por el contrario, cuando se pierde el equilibrio entre la formación y resorción de hueso, sucede el metabolismo óseo anormal, tal como la osteoporosis (Endocrlne Reviews, (1992) 13, págs. 66-8; Principies of Bone Biology, Academic Press, Nueva York, (1996) págs. 87-12).

Como factores que regulan el metabolismo óseo, se han comunicado muchas hormonas slstémlcas y citocinas locales, y estos factores colaboran entre sí para formar y mantener el hueso (Endocrine Reviews, (1992) 13, págs. 66-8; Endocrine Reviews, (1996) 17, págs. 38-332). Como cambio en el hueso debido al envejecimiento, se conoce ampliamente la aparición de la osteoporosis, pero el mecanismo de su aparición abarca varios factores, tales como una disminución en la secreción de hormonas sexuales y una anomalía en los receptores para las hormonas, la variación en la expresión de citocinas localmente en el hueso, la expresión de genes del envejecimiento, y el fallo o disfunción en la diferenciación de osteoclastos u osteoblastos, y por lo tanto, es difícil considerarlo como un simple fenómeno fisiológico relacionado con la edad. La osteoporosis primarla se divide generalmente en osteoporosis postmenopáusica debida a una disminución en la secreción de estrógenos y osteoporosis senil, debida al envejecimiento, pero el avance en la Investigación básica acerca de los mecanismos de regulación de la formación ósea y la resorción ósea es esencial para dilucidar el mecanismo de aparición y para desarrollar un agente terapéutico para esta.

Los osteoclastos son células multinucleadas derivadas de células madre hematopoyétlcas, y mediante la liberación de iones de cloro e iones de hidrógeno en una superficie ósea a la que se adhieren los osteoclastos, los osteoclastos acidifican un hueco entre la superficie ósea y los osteoclastos, y también secretan catepslna K que es una proteasa áclda o similares (American Journal of Physiology, (1991) 26, C1315-C1324). Esto causa la degradación del fosfato de calcio, la activación de proteasas ácidas y la degradación de las proteínas de la matriz ósea, dando como resultado la resorción ósea.

Se ha descubierto que las células precursoras de osteoclastos en osteoclastos mediante estimulación con RANKL (receptor activador de ligando de NF-kB) expresado sobre la membrana celular de osteoblastos/células estromales presentes sobre la superficie del hueso (Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America, (1998) 95, págs. 3597-362; Cell, (1998) 93, págs. 165-176). Se ha desvelado que RANKL es una proteína de membrana producida por osteoblastos/células estromales, estando su expresión regulada por un factor de resorción ósea, RANKL induce la diferenciación de células precursoras de osteoclastos en osteoclastos multlnucleados, y similares (Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America, (1998) 95, págs. 3597-362; Journal of Bone and Mineral Research, (1998) 23, S222). Además, se ha descubierto que los ratones knockout desprovistos de RANKL desarrollan una enfermedad similar a la osteopetrosis, y por lo tanto, se ha demostrado que RANKL es un factor inductor de la diferenciación fisiológica de osteoclastos (Nature, (1999) 397, págs. 315-323).

Como fármacos para tratar enfermedades del metabolismo óseo o para acortar la duración del tratamiento se usan los bifosfonatos, la vitamina D3 activa, la calcitonina y derivados de los mismos, las preparaciones de hormonas, tales como el estradiol, los SERM (moduladores selectivos del receptor de estrógeno), ¡prlflavone, vitamina K2 (menatetrenona), preparaciones de PTH (hormona paratiroidea), preparaciones de calcio y similares. Sin embargo, estos fármacos no siempre muestran un efecto terapéutico satisfactorio y el se ha demandado el desarrollo de un agente con un efecto terapéutico más potente.

El documento EP171538 comunica que la proteína transmembrana específica de células dendrítlcas (citada como "DC-STAMP"), una proteína que se extiende a lo largo de la membrana celular de células dendrítlcas, está Implicada en la diferenciación de células en osteoclastos y en su maduración y activación. Además, una menor expresión de DC-STAMP conduce a una menor diferenciación de osteoclastos. El documento EP171538 comunica un anticuerpo capaz de unirse específicamente a DC-STAMP y suprimir la formación de osteoclastos.

Los documentos US24/33535 y US24/23313 desvelan anticuerpos que ¡nteractúan con ligando de osteoprotegerlna (OPGL).

Las membranas celulares de células inmunitarias están cubiertas con un denso recubrimiento de varios glicanos, tales como ácido siálico, que son reconocidos por varias proteínas de unión a glicanos. Las lectinas de tipo inmunoglobulina de unión a ácido siálico (en lo sucesivo citadas como "Siglec") son una familia de proteínas de membrana de tipo I que reconocen los glicanos sialilados y se unen a estos. Muchas Siglec se expresan en las membranas celulares de células inmunitarias y reconocen al ácido siálico presente de manera similar en las membranas celulares de células inmunitarias y regulan la interacción celular o función celular y se considera que están implicadas en la respuesta inmunitaria (Nature Reviews Immunology, (27) 7, págs. 255-266). Sin embargo, también hay muchas moléculas de Siglec cuyas funciones fisiológicas aún no se han dilucidado.

Siglec-15 (lectina 15 de tipo inmunoglobulina de unión a ácido siálico) es una molécula que se ha comunicado recientemente como pertenecientes a los Siglec (Glycobiology, (27) 17, págs. 838-846) y es idéntica a una molécula denominada CD33L3 (molécula 3 similar a CD33). Esta molécula está evolutivamente elevadamente conservada desde los peces hasta los seres humanos y se ha descubierto que está fuertemente expresada en células dendríticas y/o macrófagos del bazo y nodulos linfáticos humanos. Además, como resultado de un ensayo de unión usando una sonda de ácido siálico, también se ha descubierto que Siglec-15 humana se une a Neu5Aca2- 6GalNAc, y que Siglec-15 de ratón se une a Neu5Aa2-3Ga(31-4Glc además de a Neu5Aca2-6GalNAc (Glycobiology, (27) 17, págs. 838-846). El documento W2/64771 comunica una proteína citada como HRC12337 que se describe como una molécula de adhesión celular. HRC12337 tiene la misma secuencia de aminoácidos que Siglec- 15 humana. Hasta hace poco, el papel fisiológico de Siglec-15 no había sido revelado, sin embargo, se ha comunicado que la expresión de Siglec-15 aumenta con la diferenciación y maduración de osteoclastos, y la diferenciación de osteoclastos se inhibe, disminuyendo la expresión de Siglec-15 mediante interferencia de ARN (documento WO 27/9342). Sin embargo, aún no se ha dilucidado el efecto de un anticuerpo anti-Siglec-15 en la diferenciación de osteoclastos.

Descripción de la invención

Problemas a resolver por la invención

Un objeto de la invención es proporcionar: un gen que se expresa específicamente en varias formas de metabolismo óseo anormal, tal como destrucción ósea que se observan en la osteoporosis, artritis reumatoide, metástasis del cáncer al hueso o similares; una sustancia que inhibe la diferenciación y maduración de osteoclastos y la actividad de los mismos; un nuevo procedimiento para explorar un agente terapéutico y/o preventivo para el metabolismo óseo anormal; una sustancia que inhibe la diferenciación y maduración de osteoclastos y la actividad de los mismos; y un agente terapéutico y/o preventivo para el metabolismo óseo anormal.

Medios para resolver los problemas

Los presentes inventores estudiaron para dilucidar el mecanismo de la diferenciación, maduración y activación de osteoclastos para encontrar una sustancia que tenga un efecto terapéutico y/o preventivo del metabolismo óseo anormal. Como resultado, descubrieron que la expresión del gen de Siglec-15 aumenta con... [Seguir leyendo]

1. Un anticuerpo monoclonal o un fragmento funcional del mismo que reconoce específicamente uno o más polipéptidos de Siglec-15, que consiste en una secuencia de aminoácidos descrita en uno cualquiera de los siguientes puntos (a) a (h) e inhibe la formación de osteoclastos y/o la resorción ósea osteoclástica:

(a) una secuencia de aminoácidos representada por SEC ID N°: 2 en el Listado de secuencias;

(b) una secuencia de aminoácidos que consiste en los restos de aminoácidos 21 a 328 de la secuencia de aminoácidos representada por SEC ID N°: 2 en el Listado de secuencias;

(c) una secuencia de aminoácidos que consiste en los restos de aminoácidos 1 a 26 de la secuencia de aminoácidos representada por SEC ID N°: 2 en el Listado de secuencias;

(d) una secuencia de aminoácidos que consiste en los restos de aminoácidos 21 a 26 de la secuencia de aminoácidos representada por SEC ID N°: 2 en el Listado de secuencias;

(e) una secuencia de aminoácidos representada por SEC ID N°: 4 en el Listado de secuencias;

(f) una secuencia de aminoácidos que consiste en los restos de aminoácidos 21 a 341 de la secuencia de aminoácidos representada por SEC ID N°: 4 en el Listado de secuencias;

(g) una secuencia de aminoácidos que consiste en los restos de aminoácidos 1 a 258 de la secuencia de aminoácidos representada por SEC ID N°: 4 en el Listado de secuencias; y

(h) una secuencia de aminoácidos que consiste en los restos de aminoácidos 21 a 258 de la secuencia de aminoácidos representada por SEC ID N°: 4 en el Listado de secuencias.

2. Un anticuerpo monoclonal o un fragmento funcional del mismo que reconoce específicamente uno o más polipéptidos de Siglec-15, que consiste en una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de nucleótidos descrita en uno cualquiera de los siguientes puntos (j) a (m) e inhibe la formación de osteoclastos y/o la resorción ósea osteoclástica:

(j) una secuencia de nucleótidos representada por SEC ID N°: 1;

(k) una secuencia de nucleótidos representada por SEC ID N°: 3;

(l) una secuencia de nucleótidos representada por SEC ID N°: 19; y

(m) una secuencia de nucleótidos representada por SEC ID N°: 43.

3. El anticuerpo monoclonal o fragmento funcional del anticuerpo monoclonal según la reivindicación 1 o 2, que inhibe el proceso de fusión celular de osteoclastos.

4. El anticuerpo monoclonal o fragmento funcional del anticuerpo monoclonal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que inhibe la formación de osteoclastos inducida porTNF-a.

5. El anticuerpo monoclonal o fragmento funcional del anticuerpo monoclonal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que inhibe la formación de osteoclastos in vitro a una concentración de 3 pg/ml o menor, preferentemente de 3 pg/ml o menor, más preferentemente de 1 pg/ml o menor, y más preferentemente de 63 ng/ml a 1 pg/ml.

6. El anticuerpo monoclonal o fragmento funcional del anticuerpo monoclonal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que inhibe la resorción ósea osteoclástica.

7. El anticuerpo monoclonal o fragmento funcional del anticuerpo monoclonal según la reivindicación 6 que inhibe la resorción ósea osteoclástica a una concentración de 3 pg/ml o menor, preferentemente de ,3 pg/ml a 3 pg/ml.

8. El anticuerpo monoclonal o fragmento funcional del anticuerpo monoclonal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque compite con un anticuerpo producido por el hibridoma FERM BP- 1999 (#32A1) o el hibridoma FERM BP-11 (#41B1).

9. El anticuerpo monoclonal o fragmento funcional del anticuerpo monoclonal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el anticuerpo es un anticuerpo producido por el hibridoma FERM BP- 1999 (#32A1) o el hibridoma FERM BP-11(#41B1).

1. El anticuerpo monoclonal o fragmento funcional del anticuerpo monoclonal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el anticuerpo es un anticuerpo quimérico.

11. El anticuerpo monoclonal o fragmento funcional del anticuerpo monoclonal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, caracterizado porque el anticuerpo está humanizado.

12. El anticuerpo monoclonal o fragmento funcional del anticuerpo monoclonal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el anticuerpo es un anticuerpo humano.

13. El anticuerpo monoclonal o fragmento funcional del anticuerpo monoclonal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque el anticuerpo es un anticuerpo de IgG.

14. El fragmento funcional del anticuerpo monoclonal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que está seleccionado del grupo que consiste en Fab, F(ab')2, Fab' y Fv.

15. El anticuerpo monoclonal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por ser un scFv.

16. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende al menos uno de los anticuerpos monoclonales o fragmentos funcionales de los anticuerpos monoclonales según las reivindicaciones 1 a 15.

17. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento y/o prevención de un metabolismo óseo anormal, en el que el metabolismo óseo anormal es seleccionado del grupo que consiste en osteoporosis, destrucción ósea que acompaña a artritis reumatoide, hipercalcemia cancerosa, destrucción ósea que acompaña a mieloma múltiple o metástasis del cáncer al hueso, tumor de células gigantes, pérdida de hueso debida a la periodontitis, osteolisis alrededor de una articulación prostética, destrucción ósea en osteomielitis crónica, enfermedad ósea de Paget, osteodistrofia renal y osteogénesis imperfecta y en el que la composición farmacéutica se caracteriza porque comprende los siguientes elementos A) y B):

A) al menos un anticuerpo o un fragmento funcional del mismo que reconoce específicamente uno o más polipéptidos de Siglec-14 que consisten en una secuencia de aminoácidos descrita en una cualquiera de los siguientes puntos (a) a (h) e inhibe la formación de osteoclastos y/o la resorción ósea osteoclástica:

(a) una secuencia de aminoácidos representada por SEC ID N°: 2 en el Listado de secuencias;

(b) una secuencia de aminoácidos que consiste en los restos de aminoácidos 21 a 328 de la secuencia de aminoácidos representada por SEC ID N°: 2 en el Listado de secuencias;

(c) una secuencia de aminoácidos que consiste en los restos de aminoácidos 1 a 26 de la secuencia de aminoácidos representada por SEC ID N°: 2 en el Listado de secuencias;

(d) una secuencia de aminoácidos que consiste en los restos de aminoácidos 21 a 26 de la secuencia de aminoácidos representada por SEC ID N°: 2 en el Listado de secuencias;

(e) una secuencia de aminoácidos representada por SEC ID N°: 4 en el Listado de secuencias;

(f) una secuencia de aminoácidos que consiste en los restos de aminoácidos 21 a 341 de la secuencia de aminoácidos representada por SEC ID N°: 4 en el Listado de secuencias;

(g) una secuencia de aminoácidos que consiste en los restos de aminoácidos 1 a 258 de la secuencia de aminoácidos representada por SEC ID N°: 4 en el Listado de secuencias; y

(h) una secuencia de aminoácidos que consiste en los restos de aminoácidos 21 a 258 de la secuencia de aminoácidos representada por SEC ID N°: 4 en el Listado de secuencias, y;

B) al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en bifosfonatos, vitamina D3 activa, la calcitonina y derivados de la misma, las preparaciones de hormonas, tales como el estradiol, los SERM (moduladores selectivos del receptor de estrógenos), ipriflavona, vitamina K2 (menatetrenona), preparaciones de calcio, preparaciones de PTH (hormona paratiroidea), agentes antiinflamatorios no esteroideos, preparaciones de receptor de TNF soluble, anticuerpos anti-TNF-a o fragmentos funcionales de los anticuerpos, anticuerpos anti- PTHrP (proteína relacionada con hormona paratiroidea) o fragmentos funcionales de los anticuerpos, antagonistas del receptor de IL-1, anticuerpos anti-IL-6 o fragmentos funcionales de los anticuerpos, anticuerpos anti-RANKL o fragmentos funcionales de los anticuerpos y OCIF (factor inhibidor de la osteoclastogénesis).

18. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 17, en la que el anticuerpo o fragmento funcional del mismo que inhibe la formación de osteoclastos y/o la resorción ósea osteoclástica es un anticuerpo monoclonal o un fragmento funcional del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.

19. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 17 o 18, caracterizada porque el metabolismo óseo anormal es osteoporosis, destrucción ósea que acompaña a artritis reumatoide o destrucción ósea que acompaña a la metástasis cancerosa de hueso.

2. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 19, caracterizada porque la osteoporosis es osteoporosis postmenopáusica, osteoporosis senil, osteoporosis secundaria debida al uso de un agente terapéutico, tal como un esteroide o un inmunosupresor, u osteoporosis acompañada de artritis reumatoide.

21. Un anticuerpo o un fragmento funcional del anticuerpo para su uso en el tratamiento y/o prevención del metabolismo óseo anormal, en el que el metabolismo óseo anormal es seleccionado del grupo que consiste en osteoporosis, destrucción ósea que acompaña a artritis reumatoide, hipercalcemia cancerosa, destrucción ósea que acompaña a mieloma múltiple o metástasis del cáncer al hueso, tumor de células gigantes, pérdida de hueso debida a la periodontitis, osteolisis alrededor de una articulación prostética, destrucción ósea en osteomielitis crónica, enfermedad ósea de Paget, osteodistrofia renal y osteogénesis imperfecta, y en el que el anticuerpo o fragmento funcional del mismo reconoce específicamente a uno o más polipéptidos de Siglec-15 que consisten en una secuencia de aminoácidos descrita en una cualquiera de los siguientes puntos (a) a (h) e inhibe la formación de osteoclastos y/o la resorción ósea osteoclástica:

(a) una secuencia de aminoácidos representada por SEC ID N°: 2 en el Listado de secuencias;

(b) una secuencia de aminoácidos que consiste en los restos de aminoácidos 21 a 328 de la secuencia de aminoácidos representada por SEC ID N°: 2 en el Listado de secuencias;

(c) una secuencia de aminoácidos que consiste en los restos de aminoácidos 1 a 26 de la secuencia de aminoácidos representada por SEC ID N°: 2 en el Listado de secuencias;

(d) una secuencia de aminoácidos que consiste en los restos de aminoácidos 21 a 26 de la secuencia de aminoácidos representada por SEC ID N°: 2 en el Listado de secuencias;

(e) una secuencia de aminoácidos representada por SEC ID N°: 4 en el Listado de secuencias;

(f) una secuencia de aminoácidos que consiste en los restos de aminoácidos 21 a 341 de la secuencia de aminoácidos representada por SEC ID N°: 4 en el Listado de secuencias;

(g) una secuencia de aminoácidos que consiste en los restos de aminoácidos 1 a 258 de la secuencia de aminoácidos representada por SEC ID N°: 4 en el Listado de secuencias; y

(h) una secuencia de aminoácidos que consiste en los restos de aminoácidos 21 a 258 de la secuencia de aminoácidos representada por SEC ID N°: 4 en el Listado de secuencias.

22. Un anticuerpo o un fragmento funcional del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 21 en el que el anticuerpo o fragmento funcional del mismo es un anticuerpo monoclonal o fragmento funcional del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.

23. Uso de un anticuerpo o un fragmento funcional del anticuerpo para la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir el metabolismo óseo anormal, en el que el metabolismo óseo anormal es seleccionado del grupo que consiste en osteoporosis, destrucción ósea que acompaña a artritis reumatoide, hipercalcemia cancerosa, destrucción ósea que acompaña a mieloma múltiple o metástasis del cáncer al hueso, tumor de células gigantes, pérdida de hueso debida a la periodontitis, osteolisis alrededor de una articulación prostética, destrucción ósea en osteomielitis crónica, enfermedad ósea de Paget, osteodistrofia renal y osteogénesis imperfecta, y en el que el anticuerpo o fragmento funcional del mismo reconoce específicamente a uno o más polipéptidos de Siglec-15 que consisten en una secuencia de aminoácidos descrita en una cualquiera de los siguientes puntos (a) a (h) e inhibe la formación de osteoclastos y/o la resorción ósea osteoclástica:

(a) una secuencia de aminoácidos representada por SEC ID N°: 2 en el Listado de secuencias;

(b) una secuencia de aminoácidos que consiste en los restos de aminoácidos 21 a 328 de la secuencia de aminoácidos representada por SEC ID N°: 2 en el Listado de secuencias;

(c) una secuencia de aminoácidos que consiste en los restos de aminoácidos 1 a 26 de la secuencia de aminoácidos representada por SEC ID N°: 2 en el Listado de secuencias;

(d) una secuencia de aminoácidos que consiste en los restos de aminoácidos 21 a 26 de la secuencia de aminoácidos representada por SEC ID N°: 2 en el Listado de secuencias;

(e) una secuencia de aminoácidos representada por SEC ID NO: 4 en el Listado de secuencias;

(f) una secuencia de aminoácidos que consiste en los restos de aminoácidos 21 a 341 de la secuencia de aminoácidos representada por SEC ID N°: 4 en el Listado de secuencias;

(g) una secuencia de aminoácidos que consiste en los restos de aminoácidos 1 a 258 de la secuencia de aminoácidos representada por SEC ID N°: 4 en el Listado de secuencias; y

(h) una secuencia de aminoácidos que consiste en los restos de aminoácidos 21 a 258 de la secuencia de aminoácidos representada por SEC ID N°: 4 en el Listado de secuencias.

24. Uso según la reivindicación 23 en el que el anticuerpo o fragmento funcional del mismo es un anticuerpo monoclonal o fragmento funcional del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.

25. Productos que contienen los siguientes elementos A) y B):

A) al menos un anticuerpo o un fragmento funcional del mismo que reconoce específicamente uno o más polipéptidos de Siglec-14 que consisten en una secuencia de aminoácidos descrita en una cualquiera de los siguientes puntos (a) a (h) e inhibe la formación de osteoclastos y/o la resorción ósea osteoclástica:

(a) una secuencia de aminoácidos representada por SEC ID N°: 2 en el Listado de secuencias;

(b) una secuencia de aminoácidos que consiste en los restos de aminoácidos 21 a 328 de la secuencia de aminoácidos representada por SEC ID N°: 2 en el Listado de secuencias;

(c) una secuencia de aminoácidos que consiste en los restos de aminoácidos 1 a 26 de la secuencia de aminoácidos representada por SEC ID N°: 2 en el Listado de secuencias;

(d) una secuencia de aminoácidos que consiste en los restos de aminoácidos 21 a 26 de la secuencia de aminoácidos representada por SEC ID N°: 2 en el Listado de secuencias;

(e) una secuencia de aminoácidos representada por SEC ID N°: 4 en el Listado de secuencias;

(f) una secuencia de aminoácidos que consiste en los restos de aminoácido 21 a 341 de la secuencia de aminoácidos representada por SEC ID NO: 4 en el Listado de secuencias;

(g) una secuencia de aminoácidos que consiste en los restos de aminoácidos 1 a 258 de la secuencia de aminoácidos representada por SEC ID N°: 4 en el Listado de secuencias; y

(h) una secuencia de aminoácidos que consiste en los restos de aminoácidos 21 a 258 de la secuencia de aminoácidos representada por SEC ID N°: 4 en el Listado de secuencias, y;

B) al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en bifosfonatos, vitamina D3 activa, la calcitonina y derivados de la misma, las preparaciones de hormonas, tales como el estradiol, los SERM (moduladores selectivos del receptor de estrógenos), ipriflavona, vitamina K2 (menatetrenona), preparaciones de calcio, preparaciones de PTH (hormona paratiroidea), agentes antiinflamatorios no esteroideos, preparaciones de receptor de TNF soluble, anticuerpos anti-TNF-a o fragmentos funcionales de los anticuerpos, anticuerpos anti- PTHrP (proteína relacionada con hormona paratiroidea) o fragmentos funcionales de los anticuerpos, antagonistas del receptor de IL-1, anticuerpos anti-IL-6 o fragmentos funcionales de los anticuerpos, anticuerpos anti-RANKL o fragmentos funcionales de los anticuerpos y OCIF (factor inhibidor de la osteoclastogénesis), como una preparación combinada para su uso simultáneo o sucesivo en el tratamiento y/o prevención del metabolismo óseo anormal, en el que el metabolismo óseo anormal es seleccionado del grupo que consiste en osteoporosis, destrucción ósea que acompaña a artritis reumatoide, hipercalcemia cancerosa, destrucción ósea que acompaña a mieloma múltiple o metástasis del cáncer al hueso, tumor de células gigantes, pérdida de hueso debida a la periodontitis, osteolisis alrededor de una articulación prostética, destrucción ósea en osteomielitis crónica, enfermedad ósea de Paget, osteodistrofia renal y osteogénesis imperfecta.

26. Productos para su uso según la reivindicación 25 en los que dicho al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo que inhibe la formación de osteoclastos y/o la resorción ósea osteoclástica es un anticuerpo monoclonal o fragmento funcional del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.

27. El anticuerpo o fragmento funcional del anticuerpo para su uso según la reivindicación 21 o 22, el uso según la reivindicación 23 o 24 o los productos para su uso según la reivindicación 25 o 26, caracterizados porque el metabolismo óseo anormal es osteoporosis, destrucción ósea que acompaña a artritis reumatoide o destrucción ósea que acompaña a la metástasis cancerosa de hueso.

28. El anticuerpo o fragmento funcional del anticuerpo, o productos para su uso según la reivindicación 27 o el uso según la reivindicación 27, caracterizados porque la osteoporosis es osteoporosis postmenopáusica, osteoporosis senil, osteoporosis secundaria debida al uso de un agente terapéutico, tal como un esteroide o un inmunosupresor, o osteoporosis, que acompaña a la artritis reumatoide.

29. Hibridoma FERM BP-1999(#32A1).

3. Hibridoma FERM BP-11 (#41B1).