Ácidos y análogos 4-(tio(fenoxialquil)) - fenoxiacético.

Un compuesto de la fórmula (I):**Fórmula**

Donde

X es seleccionado de un enlace covalente,

S, y O;

Y es S u O;

Z es O o CH2, siempre y cuando Y sea O, y Z sea O;

R1 y R2 se seleccionan independientemente de H, alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, halo y NRaRb donde Ra y Rb son independientes de H o alquilo de C1-3;

R3 y R4 son seleccionados independientemente de H, Halo, ciano, alquilo de C1-5, hidroxi, acilo de C2-4, alcoxi de C1-4 y NRcRd donde Rc y Rd son independientes de H o alquilo de C1-3, siempre y cuando R3 y R4 no son ambas H;

R5 y R6 son seleccionadas independientemente de H, alquilo de C1-8 y sustituido al alquilo C1-8 siempre y cuando R5 y R6 no sean ambas H;

R7 es seleccionado de H, Halo, Alquilo C1-8 y fenil;

R8 y R9 juntas forman a alquilidenilo C1-9 o a Alquenilidenilo C3-9; o R8, R9 y el átomo de carbono al cual estuvieron adheridos forman juntos al cicloalquilo C3-7;

n es 0, 1 o 2; y

m es 0, 1 o 2;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

Donde

"Alquilo" y "alcoxi" son sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de:

halógeno; hidroxi; amino; alcoxilo; nitro; alquilo; ciano; fenilo; heteroarilo; heterociclilo; fenoxi; heteroariloxi; heterocicliloxi; tioalquilo; tiofenilo; y carboxilo;

"alquenilo" es sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de ciano- y tio-; y

"Arilo" es sustituido opcionalmente con uno o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C8; alcoxi C1-C8; alquilo fluorado C1-C8; alcoxi fluorado C1-C8; halógeno; ciano; alquilcarbonilo C1- C8; carboxilo; hidroxi; amino; nitro; alquilamino C1-C4; dialquilamino C1-C4; y fenilo no sustituido mono-, di-, o sustituido tri donde los sustituyentes del fenil son seleccionados independientemente de alquilo C1-C8; alcoxi C1-C8; alquilo fluorado C1-C8; alcoxi fluorado C1-C8; halógeno; ciano; acetilo; carboxilo; hidróxido; amina; nitro; alquilamino; dialquilamino y heteroarilo de cinco o seis miembros que tienen de uno a tres heteroátomos seleccionados de N, O y S;

"Heteroarilo" es sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C8; halógeno; y arilo.

Detallada

[22] El invento destaca composiciones que contienen compuestos de la fórmula (I) descritas en la sección de resumen, y los métodos para usarlas.

[23] Los compuestos más Importantes del invento son los agonistas PPAR Delta que tienen por lo menos una y preferiblemente dos o tres de las siguientes características cuando se administran a pacientes que tienen hipercolesterolemia, hlpertrigllcerldemia, bajo HDL-C, obesidad, diabetes y / o el síndrome metabólico X: 1) incrementan el nivel de HDL-C, 2) reducen los triglicéridos, 3) reducen los ácidos grasos libres, y 4) reducen los niveles de insulina. Mejoras en los niveles de HDL-C y triglicéridos es beneficioso para la salud cardiovascular. Adicionalmente, el nivel reducido de triglicéridos y de ácidos grasos libres contribuye para reducir la obesidad y mejoran o previenen la diabetes.

[24] Los PPAR Delta, que se expresan en forma ubicua, pueden actuar como un receptor puente que regula la expresión / actividad de otros receptores nucleares tales como otros PPARs. Por ejemplo, los PPAR Delta han demostrado bloquear las expresiones de adipogénesis y de acil - CoA mediadas por las PPARy; también se ha demostrado una asociación con los co - represores de receptores nucleares SMRT (mediador silenciador de los receptores de las hormonas retinoide y tiroide - silencing mediator for retinoid and thyroid hormone receptors), SHARP (proteína represora asociada con SMART y con histona - SMART and histone deacetylase - associated repressor protein), y HDACs (histona deacetilasa). Por lo tanto, las condiciones mediadas directamente por estos receptores nucleares, tales como la obesidad y la diabetes Tipo II, pueden mediase indirectamente por las PPAR Delta (refiérase, por ejemplo a, Shi et al., 22, Proc Nati. Acad. Sci EE.UU., 99(5): 2613-2618).

[25] Algunos aspectos del invento se relacionan al tratamiento de hipertrigliceridemia, niveles crecientes de HDL, niveles que se reducen de LDL, y / o una revisión del colesterol total. Preferiblemente, los métodos de tratamiento se asocian con mejoras en la magnitud, duración, o grado de los efectos secundarios, tales como edema, que se asocia normalmente con otras terapias existentes.

[26] El invento se describe en más detalle a continuación. La especificación se la plantea de la siguiente manera: A) Términos; B) Compuestos; C) Síntesis; D) Formulación y Administración; E) Uso; F) Ejemplos Biológicos; G) Otras Secciones; y Declaraciones.

A. Términos

[27] El término "sujeto" se usa en este documento, refiriéndose a un animal, preferiblemente un mamífero, y mejor aún, un humano, el cual ha sido objeto del tratamiento, observación o experimentación.

[28] El término "monto terapéuticamente efectivo" como se usa en este documento, significa el monto del componente activo o agente farmacéutico que provoca una respuesta biológica o médica en un sistema de tejidos, animales o humanos que está siendo buscado por un investigador, veterinario, doctor médico u otro trabajador clínico, que incluye el alivio, prevención, tratamiento o retraso del inicio o progreso de los síntomas de la enfermedad o trastorno que está siendo tratado.

[29] Las condiciones mediadas directa o indirectamente por los PPARs Delta incluyen, pero no se limitan a, la diabetes, enfermedades cardiovasculares, el síndrome metabólico X, la hipercolesterolemia, la hipo - HDL - colesterolemia, la hiper - LDL - colesterolemia, dislipidemia, aterosclerosis, y la obesidad.

[3] Para propósitos terapéuticos, el término "monto efectivo usado en conjunto" tal como se utiliza en este documento, significa el monto de cada compuesto activo o agente farmacéutico, solo o en combinación, que provoca la respuesta biológica o médica en el sistema de tejidos, animales o humanos que se está buscando por el investigador, veterinario, doctor médico u otro trabajador clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se está tratando. Para propósitos profilácticos (es decir, inhibiendo el inicio o el progreso de un trastorno), el término "monto efectivo en conjunto" se refiere al monto de cada compuesto activo o agente farmacéutico, solo o en combinación, que trata o inhibe, en un sujeto, el inicio o el progreso de un trastorno, lo cual se busca por un investigador, veterinario, doctor médico u otro trabajador clínico. Por lo tanto, este invento suministra combinaciones de dos o más drogas en esos casos, por ejemplo, (a) cada droga se administra en montos terapéuticamente independientes o profilácticamente efectivos; (b) por lo menos una droga en la combinación es administrada en un monto que es sub - terapéutico o sub - profiláctico si se administra por sí sola, pero es terapéutica o profiláctica cuando se administra en combinación con las drogas secundarias o adicionales de acuerdo

al invento; o (c) ambas (o más) drogas se administran en un monto que es sub - terapéutico o sub - profiláctico si se administran solas, pero son terapéuticas o profilácticas cuando se administran juntas.

[31] A menos que se especifique de otra forma, tal como se usa en este documento ya sea en forma individual o como parte de un grupo sustituyente, "alquilo" y "alcoxi" incluyen cadenas lineales ramificadas que tienen de uno a ocho átomos de carbón, tales como Ci_8, C-m, C3-8, C2-5, o cualquier otro rango, y a menos que se especifique de otra forma, incluyen fracciones sustituidas y no sustituidas. Por ejemplo, los alquilos Ci.6 incluyen metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, n-butilo, '¡sobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo normal, 3 (2-metipbutilo, 2-pentilo, 2- metilbutilo, neopentilo, hexilo normal, 2 y 2-hexil rnetilpentilo. Los radicales alcoxi se forman de grupos alquilos con cadenas lineales o ramificadas que se describieron previamente. "Alquilo" y "alcoxi" incluyen fracciones no sustituidas y sustituidas con una o más sustituciones, tales como entre 1 y 5, 1 y 3, o 2 y 4 sustituyentes. Los sustituyentes pueden ser iguales (dihidroxi, dimetilo), similares (cloro, fluoro) o diferentes (sustituido por clorobencilo- aminometilo). Ejemplos de alquilo sustituido incluyen halpalquilo (tales como fluorometilo, clorometilo, difluorometilo, perclorometilo, 2-bromoetilo, trifluorometilo, y 3-lodeciclopentilo), hidroxialquilo (tal como hidroximetilo, hidroxietilo, 2-hidroxipropilo), aminoalquilo (tales como aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo , 2-aminopropilo), alcoxialquilo, nitroalquilo, alquilalquilo, cianoalquilo, fenialquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo, fenoxialquilo, heteroariloxialquilo (tal como 2-piridiloxialquilo), heterocicliloxi-alquilo (tal como 2-tetrahidropiranoriquilo), tioalquilalquilo (tal como MeS-alquilo y), tiofenialquilos (tales como phS-alquilo) y carboxilalquilo. Un grupo amino di (alquilo C 1.3) incluye grupos seleccionados independientemente de alquilo, para formar, por ejemplo, metilpropilamino y isopropilmetilamino, adicionalmente, grupos de dialquilamina que tienen dos del mismo grupo alquilo tal como dimetilamino o dietilamino.

[32] El término "alquelino" incluye opcionalmente radicales de cadenas lineales e hidrocarbonos ramificadas tal como se describió anteriormente con por lo menos un enlace doble carbón - carbón (sp2). Los alquenos incluyen etenilo (o vinilo), prop-1-enilo, prop-2-enilo (o allyi) sopropenilo (o 1-metilinilo), but-1 -enilo, but-2-enilo, butadienilos, pentenilos, y hexa-2,4 radicales de hidrocarburos -dienilo con una mezcla de enlaces dobles y triples, tales como 2- penten-4-inilo, se agrupan como alquinilos en el presente documento. Alquenilos incluyen cicloalquenilos. C/sy trans o formas (E) y (Z) se incluyen dentro del invento. "Alquenilo" puede estar sustituido con uno o más substitutos incluyendo, pero no limitado a, cianoalquenilo, y tioalquenilo.

[33] El término "alquilino" incluye radicales de hidrocarbonos de cadenas lineales y ramificadas como se describió anteriormente con por lo menos un vínculo triple carbón - carbón (sp). Los alquinilos incluyen etinilo, propinilos, butinilos, y pentinilos. Los radicales hidrocarbonados que tienen una mezcla de enlaces dobles y triples, tales como 2-penten-4-inilo, se agrupan como alquinilos en este documento. Alquinilos no incluyen cicloalquinilos.

[34] El término "Ac" como se usa aquí, ya sea usando sólo o como parte de un grupo sustituyente, significa acetilo (CH3CO). El término "acilo" como se usa aquí, se refiere a un sustituyente que tiene un grupo carbonilo (C = ) y uno o más grupos alquilos o alquílenos. Por ejemplo, acilo C2-4¡ncluye sin limitarse, acetilo, CH3CH2 -(C=)-CH2--i,

y CH3 CH2 CH2(C=).

[35] El término "halógeno" o "halo" incluirá yodo, bromo, cloro y fluoro.

[36] Los términos "arilo" o "ar" como se... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I):

Donde

X es seleccionado de un enlace covalente, S, y O;

Y es S u O;

Z es O o CH2, siempre y cuando Y sea O, y Z sea O;

R1 y F?2se seleccionan independientemente de H, alquilo de C1.3, alcoxl de C1.3, halo y NRaRb donde Ray Rb son independientes de H o alquilo de C-|.3;

R3 y R4 son seleccionados independientemente de H, Halo, daño, alquilo de C1.5, hidroxl, adío de C2-4, alcoxi de C-My NRcRd donde Rc y Rd son independientes de H o alquilo de C1.3, siempre y cuando R3 y R4 no son ambas H;

Rs y Re son seleccionadas independientemente de H, alquilo de C-i_8y sustituido al alquilo C-i_8 siempre y cuando R5 y R6 no sean ambas H;

R7 es seleccionado de H, Halo, Alquilo C1-8y fenil;

R8 y Rg juntas forman a alquilidenilo C1.9 o a Alquenllidenilo C3-9; o R8, R9 y el átomo de carbono al cual estuvieron adheridos forman juntos al clcloalqullo C3.7;

n es , 1 o 2; y

m es , 1 o 2;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

Donde

"Alquilo" y "alcoxi" son sustituidas opcionalmente con uno o más sustltuyentes seleccionados independientemente de:

halógeno; hidroxi; amino; alcoxilo; nitro; alquilo; ciano; fenilo; heteroarllo; heteroclclllo; fenoxl; heteroariloxi; heterocicliloxi; tloalqullo; tiofenilo; y carboxllo;

"alquenilo" es sustituido opcionalmente con uno o más sustltuyentes seleccionados independientemente de ciano- y tio-; y

"Arilo" es sustituido opcionalmente con uno o tres sustltuyentes seleccionados independientemente de alquilo Ci.C8; alcoxi Ci_C8; alquilo fluorado Ci-C8; alcoxl fluorado Ci-C8; halógeno; ciano; alquilcarbonilo C1- C8; carboxilo; hidroxi; amino; nitro; alquilamino C1-C4; dialquilamino C1-C4; y fenilo no sustituido mono-, di-, o sustituido tri donde los sustituyentes del fenil son seleccionados independientemente de alquilo Ci-C8; alcoxl Ci-C8; alquilo fluorado Ci-C8; alcoxl fluorado C1-C8; halógeno; ciano; acetilo; carboxilo; hldróxldo; amina; nitro; alquilamino; dialquilamino y heteroarilo de cinco o seis miembros que tienen de uno a tres heteroátomos seleccionados de N, O y S;

"Heteroarilo" es sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados de alquilo Ci-C3; halógeno; y arilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1 donde X es S u O.

3. El compuesto de la reivindicación 2 donde X es O.

4. El compuesto de la reivindicación 1 donde Y es O.

5. El compuesto de la reivindicación 1 donde Y es S.

6. El compuesto de la reivindicación 1 donde Z es O.

7. El compuesto de la reivindicación 1 donde Z es CH2.

8. El compuesto de la reivindicación 1 donde m es 1.

9. El compuesto de la reivindicación 1 donde m es 2.

1. El compuesto de la reivindicación 1 donde n es 1.

11. El compuesto de la reivindicación 1 donde R-i y R2 son seleccionados independientemente de H, alquilo C-i. 3, alcoxi C1-3, F, Cl y Br.

12. El compuesto de la reivindicación 11 donde R1 y R2 son seleccionados independientemente de H, metilo, metoxi, F y Cl.

13. El compuesto de la reivindicación 1 donde R3 y R4 son escogidos independientemente de H, halo, ciano, acetilo, alquilo Ci_2, y alcoxi Ci_2.

14. El compuesto de la reivindicación 13 donde R3 es seleccionado independientemente de H, F, Cl, hidroxi, metilo, y metoxi.

15. El compuesto de la v 13 donde R3 es seleccionado Independientemente de H, F, Cl, metll, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometilo, difluorometoxi, fluorometilo, fluorometoxi, clorodifluorometilo, clorodifluorometoxi, diclorofluorometilo, y diclorofluorometoxi.

16. El componente de la reivindicación 1 donde R3 es seleccionado de metll, metoxi, H, Cl, Br, I, OH-----

CH(CF3)2, CF3i OCF3, N(CH3)2, OCH2COOH, y COCH3, y R4 se selecciona de H, Cl, y metilo.

17. El compuesto de la reivindicación 1 donde R3 es seleccionado de H, F, Cl, metll y metoxi, y R4 es seleccionado de F, Cl, acetilo, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometilo, difluorometoxi, fluorometilo, fluorometoxi, clorodifluorometilo, clorodifluorometoxi, diclorofluorometilo, y diclorofluorometoxi.

18. El compuesto de la reivindicación 1 dónde R1 es seleccionado de H, CF3, metilo, Cl y metoxi, y R2 es seleccionado de H, Cl y metilo.

19. El compuesto de la reivindicación 1 donde X es O e Y es O.

2. El compuesto de la reivindicación 1 donde Z es O e Y es S.

21. El compuesto de la reivindicación 1, donde X es O e Y es S.

22. El compuesto de la reivindicación 1, donde X es un enlace covalente e Y es S.

23. El componente de la reivindicación 1 donde R5 y R6 son independientemente alquilo C1-4.

24. El compuesto de la reivindicación 23 donde R5 y R6 son metilo.

25. El compuesto de la reivindicación 1 donde

R1 es seleccionado de H, CF3, metilo, Cl y meoxl;

R2 es seleccionado de H, Cl y metilo;

R3 es seleccionado de H, F, Cl, metilo, y metoxi; y

R4 es seleccionado de F, Cl, metilo, y metoxi.

26. El compuesto de la reivindicación 1 donde

X es O;

Y es O;

R3 es seleccionado de H, F, Cl, metilo, y metoxi; y

R4 es seleccionado de F, Cl, metilo, metoxi, trifluorometllo, triflu oro metoxi, difluorometilo,

dlfluorometoxl, fluorometllo, y fluorometoxi.

27. El compuesto de la reivindicación 1 donde

X es O;

Y es S;

R3 es seleccionado de H, F, Cl, metilo y metoxi; y

R4 es seleccionado de F, Cl, metilo, metoxi, trifluorometllo, triflu oro metoxi, difluorometilo,

difluorometoxl, fluorometllo, y fluorometoxi.

28. El compuesto de la reivindicación 1 donde

Yes O;

Z es O;

R3 es seleccionado de H, F, Cl, metilo y metoxi; y

R4 es seleccionado de F, Cl, metilo, metoxi, metilo metoxi, trifluorometllo, trlfluorometoxl,

difluorometilo, dlfluorometoxl, fluorometllo, y fluorometoxi.

29. El compuesto de la reivindicación 1 donde

R1 es seleccionado de H, CF3, metilo, Cl y metoxi;

R2 es seleccionado de H, Cl, y metilo;

R3es seleccionado de H, F, Cl, metilo y metoxi;

R4 es seleccionado de F, Cl, metilo, metoxi y metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometilo, dlfluorometoxl, fluorometllo, y fluorometoxi.

3. El compuesto de la reivindicación 1 donde

X es O;

Y es O o S; y Z es O.

31. El compuesto de la reivindicación 12 donde R5, y R6 son seleccionados independientemente de H y alquilo

C1-8.

32. El compuesto de la reivindicación 31 donde R5 y R6 son ambos metilo, ambos X y Z son O, R7 es H, y R8 y Rg forman =CH2.

33. Una composición farmacéutica que se conforma de un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.

34. El uso del compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la inhibición del progreso de una condición mediada por las PPAR Delta seleccionada de un grupo que consiste de diabetes, nefropatía, neuropatía, retinopatía, síndrome de ovario poliquístico, hipertensión, isquemia, infarto, desorden de intestino irritable, inflamación, cataratas, enfermedades cardiovasculares, síndrome metabólico X, hiper - LDL - colesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia mixta, hipo - HDL - colesterolemia, aterosclerosis y obesidad.

35. El compuesto de la reivindicación 1 utilizado para el tratamiento o inhibición del progreso de una condición mediada por las PPAR Delta seleccionada de un grupo que consiste de diabetes, nefropatía, neuropatía, retinopatía, síndrome de ovarios poliquísticos, hipertensión, isquemia, infarto, desorden de intestino irritable, inflamación, cataratas, enfermedades cardiovasculares, síndrome metabólico X, hiper - LDL - colesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia mixta, hipo - HDL - colesterolemia, aterosclerosis y obesidad.

36. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 32 para su uso en un método de terapia.

37. El compuesto de la reivindicación 36, para su utilización en un método de terapia como una agonista selectiva de las PPAR Delta, que tiene un índice de actividad por sobre las PPAR alfa o gama de 1 o más, preferiblemente de 15 o más.