8-[6-amino-3-piridil]xantinas sustituidas.

Un compuesto seleccionado del grupo: **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. [6-amino-3-piridil]xantinas sustituidas.

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere a 8-[6-amino-3-piridil]xantinas sustituidas y a composiciones farmacéuticas que son antagonistas selectivos de receptores de adenosina A2B (ARs) . 5

Estos compuestos y composiciones son útiles como agentes farmacéuticos.

ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA

La teofilina alquilxantina (abajo) , un débil antagonista de adenosina no selectivo

(véase Linden, J., et al., Cardiovascular Biology of Purines, comps. G. Burnstock, et al., 1998, págs. 1-20) , es 10 terapéuticamente útil para el tratamiento del asma. Sin embargo, su uso está asociado con efectos secundarios desagradables tales como el insomnio y la diuresis. En los últimos años, el uso de teofilina como un broncodilatador para el alivio del asma ha sido suplantado por fármacos de otras clases, p. ej., agonistas β2-adrenérgicos selectivos, corticosteroides y, recientemente, antagonistas de los leucotrienos. Estos compuestos también tienen limitaciones. Por lo tanto, sigue siendo deseable el desarrollo de un fármaco de tipo teofilina con efectos secundarios reducidos. 15

Se ha reconocido que la teofilina y su análogo, estrechamente relacionado, cafeína bloquea la adenosina endógena actuando como un modulador de los receptores de adenosina locales en el cerebro y otros órganos en dosis terapéuticamente útiles. La adenosina activa cuatro subtipos de receptores de adenosina G acoplados a proteínas (ARs) , A1A2A/A2B/A3. Enprofilina (abajo) es otro ejemplo de una xantina que se ha reseñado que bloquea los receptores de adenosina A2B 20

y se utiliza para tratar el asma. También se ha demostrado por parte de LaNoue et al (patente de EE.UU. Nº 6.060.481) que los antagonistas de adenosina A2B selectivos son útiles para mejorar la sensibilidad a la insulina en un paciente.

Se ha informado que concentraciones terapéuticas de teofilina o enprofilina bloquean los receptores A2B humanos y 25 se ha propuesto que antagonistas selectivos para este subtipo pueden tener un uso potencial como agentes antiasmáticos. (Véase Feoktistov, I., et al., Pharmacol. Rev. 1997, 49, 381-402; y Robeva, A.S., et al., Drug Dev. Res. 1996, 39, 243-252) . Enprofilina tiene un valor Ki reseñado de 7 µM y es un tanto selectiva en la unión a ARs A2B humanos. (Véase Robeva, A.S., et al., Drug Dev. Res. 1996, 39, 243-252 y Linden, J., et al., Mol. Pharmacol. 1999, 56, 705-713) . ARs A2B se expresan en algunos mastocitos tales como la línea BR de células de mastocitoma canino, 30 que parecen ser la responsable de desencadenar una movilización aguda de Ca2+ y la desgranulación. (Véase Auchampach, J.A., et al., Mol. Pharmacol. 1997, 52, 846-860 y Forsyth, P., et al., Inflamm. Res. 1999, 48, 301-307) . ARs A2B también desencadenan una movilización de Ca2+ y participan en una liberación retardada de IL8 a partir de mastocitos HMC-1 humanos. Otras funciones asociadas con el AR A2B son el control del crecimiento celular y la expresión génica, (Véase Near y , J., et al., Trends Neurosci., 1996, 19, 13-18) , la vasodilatación dependiente del 35 endotelio (véase Martin, P.L., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993, 265, 248-253) y la secreción de fluido desde los epitelios intestinales. (Véase Strohmeier, G. R., et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 2387-2394) . También se ha informado que la adenosina, actuando a través de los ARs A2B, estimula la permeabilidad al cloruro en células que expresan el regulador de transporte de la fibrosis quística. (Véase Clancy, J. P., et al., Am. J. Physiol. 1999, 276, C361-C369) .

Recientemente, Linden et al (patente de EE.UU. Nº 6.545.002) han descrito un nuevo grupo de compuestos y composiciones farmacéuticas que son antagonistas selectivos de los receptores de adenosina A2B (ARs) .

Aunque sondas selectivas del subtipo del receptor de adenosina están disponibles para los ARs A1, A2A y A3, se 5 conocen solamente pocos antagonistas selectivos para el receptor A2B. Por lo tanto existe una necesidad continua de compuestos que sean antagonistas del receptor A2B selectivo.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona 8-[6-amino-3-piridil]xantinas sustituidas o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables que actúan como antagonistas de receptores de adenosina A2B. 10

La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Adicionalmente, la invención proporciona un compuesto de la presente invención o estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable para uso en un método terapéutico para el tratamiento de una afección patológica o 15 síntoma en un mamífero tal como un ser humano, en el que la actividad, p. ej., el exceso de actividad, de los receptores A2B de adenosina está implicada en uno o más síntomas de la patología y se desea un antagonismo (es decir, bloqueo) para mejorar tales síntomas. Por lo tanto, la presente invención proporciona un compuesto o estereoisómero de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en un método para tratar una enfermedad, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la 20 presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la enfermedad se selecciona de asma, alergias, enfermedades alérgicas (p. ej., rinitis alérgica y sinusitis) , enfermedades autoinmunes (p. ej., lupus) , enfermedades diarreicas, resistencia a la insulina, diabetes (p. ej., de Tipo I y Tipo II) , prevención de la desgranulación de mastocitos asociada con las lesiones por isquemia/reperfusión, ataque al corazón, la inhibición de la angiogénesis en los tejidos neoplásicos y la inhibición de la angiogénesis en la retinopatía diabética o retinopatía 25 inducida por oxígeno hiperbárico.

La invención proporciona un nuevo compuesto de la presente invención para uso en terapia médica.

La invención también proporciona el uso de un nuevo compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección patológica o síntoma en un mamífero, que se asocia con la activación o actividad del receptor A2B perjudicial. 30

También se describe un método que comprende poner en contacto un compuesto de la presente invención, que tiene opcionalmente un isótopo radiactivo (radionucleido) tal como, por ejemplo, tritio, yodo radiactivo (p. ej., 125I para los ensayos de unión para 123I para la formación de imágenes espectrales) y similares, con sitios del receptor de adenosina A2B diana que comprenden dichos receptores, in vivo o in vitro, con el fin de unirse a dichos receptores. Membranas celulares que comprenden los sitios del receptor de adenosina A2B unidos se pueden utilizar para medir 35 la selectividad de los compuestos de ensayo para los subtipos de receptores de adenosina o se pueden utilizar como una herramienta para identificar agentes terapéuticos potenciales para el tratamiento de enfermedades o afecciones asociadas con la mediación del receptor A2B, poniendo en contacto dichos agentes con dichos radioligandos y receptores, y midiendo el grado de desplazamiento del radioligando y/o la unión del agente.

MEJORES MODOS PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN 40

La solicitante ha descubierto que 8-[6-amino-3-piridil]xantinas sustituidas mostradas más abajo pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones asociadas con la activación o actividad perjudicial del receptor A2B.

En un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto seleccionado de:

o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica, que comprende: (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto arriba descrito; y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la presente invención para uso en prevenir o tratar 5 una afección o síntoma patológico en un mamífero, en el que está implicada la actividad de receptores de adenosina A2B y se desea el antagonismo de su acción.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la presente invención o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en tratar una enfermedad, en donde la enfermedad se selecciona de asma, alergias, enfermedades alérgicas (p. ej., rinitis alérgica y sinusitis) , enfermedades autoinmunes (p. ej., 10 lupus) , enfermedades diarreicas, resistencia a la insulina, diabetes,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado del grupo:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es: 10

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5

6. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es: 15

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5

11. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Una composición farmacéutica, que comprende:

(a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12; y

(b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.

14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para uso en el tratamiento de una afección o 15 síntoma patológico en un mamífero, en donde está implicada la actividad de receptores de adenosina A2B y se desea un antagonismo de su acción.

15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para uso en el tratamiento de un asma, alergias, enfermedades alérgicas o una enfermedad autoinmune.

16. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para uso en el tratamiento de enfermedades diarreicas, resistencia a la insulina, diabetes, cáncer, lesiones por isquemia/reperfusión, retinopatía diabética o retinopatía inducida por oxígeno hiperbárico. 5

17. El compuesto de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para uso en la terapia médica.

18. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad en un mamífero tal como un ser humano.