Método de estabilización de un compuesto de diarilvinileno.

Un método para suprimir la dimerización de (E)-8-(3,4-dimetoxiestiril)-1,

3-dietil-7-metil-3,7-dihidro-1Hpurina- 2,6-diona representada por la fórmula (IB )**Fórmula**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en una formulación sólida que contiene el compuesto de fórmula (IB) o su sal farmacéuticamente aceptable, que comprende la existencia de óxido de hierro en la formulación sólida.

Método de estabilización de un compuesto de diarilvinileno Campo técnico

La presente invención se refiere a un método como se define en las reivindicaciones adjuntas para la supresión de la dimerización de un compuesto de diarilvinileno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una formulación sólida que contiene el compuesto de diarilvinileno o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Técnica anterior

Se ha sabido que, debido a sus características estructurales, en un compuesto de diarilvinileno, que es un compuesto en donde dos anillos aromáticos están unidos a través de vinileno, tal como un compuesto representado por la fórmula (I) descrito más abajo [en adelante, referido como Compuesto (I)], por ejemplo, el radical vinileno (un doble enlace carbono-carbono; olefina conjugada) se isomeriza (isomerización de un isómero Z a un isómero E, o de un isómero E a un isómero Z), o dos moléculas del mismo se unen intermolecularmente en el radical vinileno para formar un dímero (dimerización). Se ha sabido además que, por ejemplo, un derivado de xantina que tiene una estructura de estirilo en su estructura representada por la fórmula (IA) descrita más abajo [en adelante, referido como Compuesto (IA)], más específicamente, (E)-8-(3,4-dimetoxiestiril)-1,3-dietil-7-metil-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-diona (en adelante, referido como Compuesto 1) es inestable particularmente bajo la irradiación de luz y se isomeriza fácilmente en el radical vinileno de la estructura de estirilo, y que es particularmente inestable a la luz en estado de disolución [Bioorg. Med. Chem. Lett., Vol. 7, págs. 2349-2352 (1997)]. Por otro lado, se ha sabido que el Compuesto (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo muestra actividad antagonística del receptor de adenosina A2 y es, por tanto, útil para el tratamiento de diversas enfermedades inducidas por la hiperactividad de los receptores de adenosina A2 tales como la enfermedad de Parkinson, la demencia senil, la depresión o similares (p. ej., EP59919).

Adicionalmente, por ejemplo, se conocen comprimidos que contienen lactosa, almidón de patata, hidroxipropilcelulosa y el Compuesto 1, y similares (Solicitud de Patente Japonesa Publicada No Examinada Núm. 211856/94).

Como se mencionó anteriormente, las formulaciones sólidas que contienen el Compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tienen una composición general, tienen los problemas de un aumento en impurezas causadas por (a) isomerización, (b) dimerización o similares en el radical vinileno debido a las características estructurales del compuesto. Por lo tanto, se requiere el mayor cuidado para su manejo en los procedimientos de preparación de formulaciones, en la preparación de medicamentos en hospitales y farmacias, en el almacenamiento de formulaciones, y similares. Las formulaciones sólidas que contienen el Compuesto (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tienen tal composición general como se describe en la Solicitud de Patente Japonesa No Examinada Núm. 211856/94, tienen los problemas de que (c) la dureza es insuficiente, (d) el tiempo de disgregación es largo, (e) es probable que se retrase la disolución, y similares, además de los problemas anteriores.

Descripción de la invención

El objeto de la presente invención es proporcionar, por ejemplo, un método para la estabilización mediante la supresión de la dimerización de un compuesto de diarilvinileno de fórmula (IB) como se define en la presente memoria o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una formulación sólida que contiene el compuesto de diarilvinileno o la farmacéuticamente aceptable sal del mismo (en particular, un método de supresión de la dimerización en el radical vinileno del compuesto de diarilvinileno).

La presente invención se refiere a los siguientes apartados (1) a (1).

1. Un método para suprimir la dimerización de (E)-8-(3,4-dimetoxiestiril)-1,3-dietil-7-metil-3,7- dihidro-1H-purina-2,6-diona representada por formula (IB)

(IB)

o una sal farmacéuticamente aceptable en una formulación sólida que contiene el compuesto de

fórmula (IB) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende la se encuentrancia de óxido de hierro en la formulación sólida.

2. El método para la estabilización de acuerdo con el apartado 1 anterior, en donde la formulación sólida está en una forma en la que un núcleo que contiene el compuesto de fórmula (IB) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se recubre con una capa de revestimiento y el óxido de hierro se encuentra en la capa de revestimiento.

3. El método de acuerdo con el apartado 2 anterior, en donde una sustancia inorgánica seleccionada del grupo que consiste en óxido de titanio, óxido de zinc, óxido de magnesio, talco, silicato de magnesio, silicato de aluminio sintético, carbonato de magnesio, sulfato de calcio, sulfato de aluminio y sulfato de bario se encuentra adicionalmente en la capa de revestimiento.

4. El método de acuerdo con los apartados 2 ó 3 anteriores, en donde la cantidad del óxido de hierro en la capa de revestimiento es ,1 a 7 partes en peso de óxido de hierro por 1 partes en peso de la capa de revestimiento.

5. El método de acuerdo con cualquiera de los apartados 1 a 4 anteriores, en donde la cantidad del óxido de hierro en la formulación sólida es de ,1 a 1, partes en peso de óxido de hierro por 1 partes en peso del compuesto de fórmula (IB) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El uso de óxido de hierro como un agente para la supresión de la dimerización de (E)-8-(3,4- dimetoxiestiril)-1,3-dietil-7-metil-3,7-dihidro-1 H-purina-2,6-diona representada por la fórmula (IB).

o una sal farmacéuticamente aceptable en una formulación sólida.

7. El uso de acuerdo con el apartado 6 anterior, en donde la formulación sólida está en una forma en la que un núcleo que contiene el compuesto de fórmula (IB) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se recubre con una capa de revestimiento y el óxido de hierro se encuentra en el capa de revestimiento.

8. El uso de acuerdo con el apartado 7 anterior, en donde una sustancia inorgánica seleccionada del grupo que consiste en óxido de titanio, óxido de zinc, óxido de magnesio, talco, silicato de magnesio, silicato de aluminio sintético, carbonato de magnesio, sulfato de calcio, sulfato de aluminio y sulfato de bario se encuentra además en la capa de revestimiento.

9. El uso de acuerdo con el apartado 7 u 8 anterior, en donde la cantidad del óxido de hierro en la capa de revestimiento es de ,1 a 7 partes en peso del óxido de hierro por 1 partes en peso de la capa de revestimiento.

1. El uso de acuerdo con uno cualquiera de los apartados 6 a 9 anteriores, en donde la cantidad del óxido de hierro en la formulación sólida es de ,1 a 1, partes en peso del óxido de hierro por 1 partes en peso del compuesto de fórmula (IB) o su sal farmacéuticamente aceptable.

Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de diarilvinileno incluyen sales de adición de ácido, sales de metales, sales de amonio, sales de adición de aminas orgánicas, sales de adición de aminoácidos y similares farmacéuticamente aceptables.

Los ejemplos de las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto de diarilvinileno incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como un hidrocloruro, un sulfato y un fosfato, y sales de ácidos orgánicos tales como un acetato, un maleato, un fumarato, un tartrato, un citrato y un metanosulfonato; los ejemplos de la sal de metal farmacéuticamente aceptable incluyen sales de metales alcalinos tales como una sal de sodio y una sal de potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como una sal de magnesio y una sal de calcio, una sal de aluminio, una sal de zinc, y similares; las sales de amonio farmacéuticamente aceptables incluyen amonio, tetrametilamonio y similares; los ejemplos de la sal de adición de amina orgánica farmacéuticamente aceptable incluyen sales de adición con morfolina, piperidina o similares; y los ejemplos de la sal de adición de aminoácido farmacéuticamente aceptable incluyen sales de adición con Usina, glicina, fenilalanina o similares.

El compuesto de diarilvinileno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo utilizados para la formulación sólida, que contiene el compuesto de diarilvinileno o una sal farmacéuticamente aceptable estabilizado por la presente invención es un sólido tal como un polvo, cristales o una masa. Por ejemplo, el compuesto (IB) se puede obtener por medio de métodos conocidos [p. ej., British Journal of Cáncer, vol. 72, págs.1219-1223... [Seguir leyendo]

1. Un método para suprimir la dimerización de (E)-8-(3,4-dimetoxiestiril)-1,3-dietil-7-metil-3,7-dih¡dro-1H- purina-2,6-diona representada por la fórmula (IB )

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en una formulación sólida que contiene el compuesto de fórmula (IB) o su sal farmacéuticamente aceptable, que comprende la existencia de óxido de hierro en la formulación sólida.

2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la formulación sólida está en una forma en la que un núcleo que contiene el compuesto de fórmula (IB) o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se recubre con una capa de revestimiento y el óxido de hierro se encuentra en la capa de revestimiento.

3. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde una sustancia inorgánica seleccionada del grupo que consiste en óxido de titanio, óxido de zinc, óxido de magnesio, talco, silicato de magnesio, silicato de aluminio sintético, carbonato de magnesio, sulfato de calcio, sulfato de aluminio y sulfato de bario se encuentra adicionalmente en la capa de revestimiento.

4. El método de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, en donde la cantidad del óxido de hierro en la capa de revestimiento es ,1 a 7 partes en peso del óxido de hierro por 1 partes en peso de la capa de revestimiento.

5. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la cantidad del óxido de hierro en la formulación sólida es de ,1 a 1, partes en peso del óxido de hierro por 1 partes en peso del compuesto de fórmula (IB) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El uso de óxido de hierro como un agente para la supresión de la dimerización de (E)-8-(3,4- dimetoxiestiril)-1,3-dietil-7-metil-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-diona representada por la fórmula (IB)

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en una formulación sólida.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la formulación sólida está en una forma en la que el núcleo que contiene el compuesto de fórmula (IB) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se recubre con una capa de revestimiento y el óxido de hierro se encuentra en la capa de revestimiento.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde una sustancia inorgánica seleccionada del grupo que consiste en óxido de titanio, óxido de zinc, óxido de magnesio, talco, silicato de magnesio, silicato de aluminio sintético, carbonato de magnesio, sulfato de calcio, sulfato de aluminio y sulfato de bario se encuentra adicionalmente en la capa de revestimiento.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, en donde la cantidad del óxido de hierro en la capa de revestimiento es ,1 a 7 partes en peso del óxido de hierro por 1 partes en peso de la capa de revestimiento.

1. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en donde la cantidad del óxido de hierro en la formulación sólida es de ,1 a 1, partes en peso del óxido de hierro por 1 partes en peso del compuesto de fórmula (IB) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

(IB)

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