Microcristal de (E)-8-(3,4-dimetoxiestiril)-1,3-dietil-7-metil-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-diona.

Microcristales de (E) -8- (3, 4-dimetoxiestiril) -1, 3-dietil-7-metil-3,

7-dihidro-1H-purin-2, 6-diona representada por medio de la fórmula siguiente:

que presentan un tamaño medio de partícula de menos que 50 m, en los que el tamaño medio de partícula se mide usando un analizador de imágenes.

Microcristal de (E) -8- (3, 4-dimetoxiestiril) -1, 3-dietil-7-metil-3, 7-dihidro-1H-purin-2, 6-diona.

Campo de la invención La presente invención se refiere a cristales de (E) -8- (3, 4-dimetoxiestiril) -1, 3-dietil-7-metil-3, 7-dihidro-1H-purin-2, 65 diona (en lo sucesivo, denominado Compuesto 1) y también a una formulación farmacéutica sólida que comprende los cristales.

El Compuesto 1 muestra actividad antagonista de receptor A2 de adenosina y es útil para el tratamiento de varias enfermedades inducidas por hiper-reactividad del receptor de adenosina A2 tal como la enfermedad de Parkinson, demencia senil, depresión, asma y osteoporosis (patente europea Nº. 0.590.919; Solicitud de Patente Japonesa no 10 Examinada Publicada Nº. 040.652/97) . Se sabe que se usan los derivados de xantina que incluyen el Compuesto 1 en forma de polvo por medio de pulverización para la administración por inhalación (Patente Europea Nº. 0.590.919) . También se conocen los cristales del Compuesto 1 (Solicitud de patente japonesa no examinada y publicada Nº. 040.652/97) . Los cristales del Compuesto 1 sintetizado por medio del proceso descrito en las citas anteriores presentan las características de que (1) su solubilidad en agua es baja y de que (2) su forma es de tipo aguja en la el 15 diámetro pequeño es de varios m y el diámetro grande no es menor que varios cientos de m, y por tanto, existen problemas ya que, durante las etapas de operación para preparar las formulaciones farmacéuticas, se produce la agregación de los cristales del Compuesto 1. Se ha comentado que, de forma general, dichos fármacos que presentan una baja solubilidad en agua tienen baja bio-disponibilidad, debido a la baja solubilidad y a la baja velocidad de disolución en el tracto digestivo. También haciendo referencia al Compuesto 1, se requiere una mejora 20 en cuanto a su solubilidad, velocidad de disolución o similares, con el fin de mejorar la bio-disponibilidad y similares. Por otra parte, la agregación de los cristales del Compuesto 1, que tiene lugar durante las operaciones o las etapas para preparar las formulaciones farmacéuticas, influye sobre la fluidez de los cristales del Compuesto 1 y de los aditivos. Por tanto, existen problemas desde el punto de vista de manipulación de los cristales el Compuesto 1 en las etapas de preparación de las formulaciones farmacéuticas y desde el punto de vista de la aptitud de dispersión del Compuesto 1 en las formulaciones sólidas. También se sabe que el Compuesto 1 no resulta particularmente inestable bajo la acción de la luz y el resto de enlace doble (resto de vinileno) de su estructura resulta apto para ser isomerizado [Bioorg. Chem. Lett., volumen 7, páginas 2349-2352 (1997) ], y es necesario prestar especial atención a la preparación de las formulaciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto 1.

Un objeto de la presente invención es proporcionar cristales del Compuesto 1, que posean, por ejemplo, excelente 30 solubilidad, estabilidad, bio-disponibilidad, propiedad de dispersión en una formulación farmacéutica o similar, y que proporcione formulaciones farmacéuticas sólidas que comprendan los cristales.

La presente invención se refiere a los siguientes puntos (1) a (7) .

(1) Microcristales de (E) -8- (3, 4-dimetoxiestiril) -1, 3-dietil-7-metil-3, 7-dihidro-1H-purin-2, 6-diona representados por medio de la fórmula

(2) Los microcristales de acuerdo con el anterior (1) , en los que el tamaño medio de partícula de los microcristales de (E) -8- (3, 4-dimetoxiestiril) -1, 3-dietil-7-metil-3, 7-dihidro-1H-purin-2, 6-diona es de 0, 5 a 20

(3) Los microcristales de (E) -8- (3, 4-dimetoxiestiril) -1, 3-dietil-7-metil-3, 7-dihidro-1H-purin-2, 6-diona de acuerdo con el punto (1) ó (2) anterior, en el que su cristalinidad es de 20 % o más.

(4) Los microcristales de (E) -8- (3, 4-dimetoxiestiril) -1, 3-dietil-7-metil-3, 7-dihidro-1H-purin-2, 6-diona de acuerdo con el punto (1) ó (2) , en el que su cristalinidad es de 30 % o más.

(5) Los microcristales de (E) -8- (3, 4-dimetoxiestiril) -1, 3-dietil-7-metil-3, 7-dihidro-1H-purin-2, 6-diona de acuerdo

con el punto (1) o (2) anterior, en el que su cristalinidad es de 40 % o más.

(6) Una formulación farmacéutica sólida que comprende los microcristales descritos en uno cualquiera de los puntos (1) a (7) anteriores.

(7) La dispersión sólida que comprende microcristales de (E) -8- (3, 4-dimetoxiestiril) -1, 3-dietil-7-metil-3, 7dihidro-1H-purin-2, 6-diona como se ha descrito anteriormente en uno cualquiera de los puntos (1) a (5) anteriores y un dispersante.

Además, la presente invención se refiere al uso de dichos microcristales como se ha descrito en las reivindicaciones 5 y 6.

En la presente memoria descriptiva, el término (E) -8- (3, 4-dimetoxiestiril) -1, 3-dietil-7-metil-3, 7-dihidro-1H-purin-2, 6diona (denominado "Compuesto 1") significa un Compuesto 1 amorfo, un Compuesto 1 cristalino o una mezcla de ellos. Con respecto al "Compuesto 1" usado como materia prima, no existe limitación alguna para su cristalinidad, su tamaño medio de partícula y similares.

Aunque no existe limitación particular para el (los) "microcristal (es) de (E) -8- (3, 4-dimetoxiestiril) -1, 3-dietil-7-metil-3, 7dihidro-1H-purin-2, 6-diona que presentan un tamaño medio de partícula menor que 50 m" (que es el (los) "microcristal (es) del Compuesto 1") de la presente invención con tal de que sea el Compuesto 1 cristalino que presenta un tamaño medio de partícula de menos que 50 m, entre ellos se prefieren los microcristales que presentan un tamaño medio de partícula de 0, 5 a 20 m. El (los) "microcristal (es) del Compuesto 1" que presenta (n) una cristalinidad de 20 % o más es (son) más preferido (s) . Entre ellos, el "microcristal (es) del Compuesto 1" que presenta (n) una cristalinidad de 30 % o más es (son) incluso más preferidos y el (los) "microcristal (es) del Compuesto 1 que presenta una cristalinidad de 40 % o más es (son) el (los) más preferido (s) . Por cierto, se puede medir su tamaño medio de partícula usando, por ejemplo, un analizador de imágenes (por ejemplo, Luzex AP; fabricado por Nileco) o similares, y se puede calcular como la media de la distribución del tamaño de partícula. Su cristalinidad se puede calcular midiendo la intensidad integral del pico de difracción con un ángulo específico de difracción de 2 usando un difractómetro de rayos-X en forma de polvo (por ejemplo, JDX 8030; fabricado por NipponDenshi) .

Aunque no existe limitación particular para el método de preparación del (de los) "microcristal (es) del Compuesto 1" de la presente invención, este (estos) se pueden preparar por medio de pulverización y/o tamizado del (de los) cristal (es) de (E) -8- (3, 4-dimetoxiestiril) -1, 3-dietil-7-metil-3, 7-dihidro-1H-purin-2, 6-diona que presenta (n) un tamaño medio de partícula de no menos que 50 m (es decir "cristal (es) del Compuesto 1") que se obtiene (n) por medio del método descrito en, por ejemplo, la patente europea Nº. 0.590.919, la solicitud de patente japonesa no examinada publicada Nº. 040.652/97 o similar, o por medio de un método similar al mismo. La pulverización y el tamizado se pueden llevar a cabo de forma apropiada en combinación de varias veces. La pulverización se puede llevar a cabo por medio de un pulverizador generalmente usado, tal como un mortero, molino mecánico o molino de chorro. En la pulverización, se controlan de forma apropiada las condiciones de pulverización, tales como la velocidad rotacional del pulverizador; la tasa de alimentación del (de los) "cristal (es) del Compuesto 1"; el tiempo necesario para la pulverización; y similares, con el fin de obtener el (los) "microcristal (es) del Compuesto 1" que presentan un tamaño medio de partícula deseado y/o una cristalinidad deseada. Entre ellos, se prefiere la pulverización por medio del molino de chorro, y se puede pulverizar el (los) "cristal (es) del Compuesto 1" por medio de alimentación del (de los) "cristal (es) del Compuesto 1" con un caudal de 10 a 1.000 g/min y bajo una presión de 0, 01 a 1, 0 MPa.

Con respecto a la formulación farmacéutica sólida de la presente invención, que comprende los "microcristales del Compuesto 1", se pueden usar cualesquiera formulaciones con tal de que sea una formulación farmacéutica sólida que comprende los "microcristales del Compuesto 1" descritos anteriormente y sus ejemplos incluyen

(a) formulaciones preparadas por medio de mezcla de los "microcristales del Compuesto 1" obtenidos por medio de los métodos anteriormente descritos y los aditivos y preparar formulaciones;

(b) formulaciones preparadas por... [Seguir leyendo]

1. Microcristales de (E) -8- (3, 4-dimetoxiestiril) -1, 3-dietil-7-metil-3, 7-dihidro-1H-purin-2, 6-diona representada por medio de la fórmula siguiente:

que presentan un tamaño medio de partícula de menos que 50 m, en los que el tamaño medio de partícula se mide usando un analizador de imágenes.

2. Los microcristales de acuerdo con la reivindicación 1, en los que el tamaño medio de los microcristales es de 0, 5 a 20 m, en el que el tamaño medio de partícula se mide por medio del uso de un analizador de imágenes.

3. Los microcristales de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en los que los microcristales se obtienen por medio de

pulverización de los cristales de (E) -8- (3, 4-dimetoxiestiril) -1, 3-dietil-7-metil-3, 7-dihidro-1H-purin-2, 6-diona que presentan un tamaño medio de partícula de no menos que 50 m por medio de un molino de chorro, en los que el tamaño medio de partícula se mide por medio del uso de un analizador de imágenes.

4. Una formulación farmacéutica sólida que comprende los microcristales descritos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

15 5. El uso de (E) -8- (3, 4-dimetoxiestiril) -1, 3-dietil-7-metil-3, 7-dihidro-1H-purin-2, 6-diona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de una formulación farmacéutica sólida para el tratamiento de una enfermedad inducida por hiperactividad del receptor A2 de adenosina.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la enfermedad es enfermedad de Parkinson, demencia senil, depresión, asma u osteoporosis.

20 7. Una dispersión sólida que comprende microcristales de (E) -8- (3, 4-dimetoxiestiril) -1, 3-dietil-7-metil-3, 7-dihidro-1Hpurin-2, 6-diona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un dispersante.