Derivados de xantina como agonistas selectivos de HM74A.

Un compuesto de fórmula (I)

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

en la que

R1 representa -(5 alquileno)m-X-(alquileno)n-Y;

en la que m y n representan el número de átomos de carbono en la cadena de alquileno;

en la que X representa un grupo seleccionado entre heteroarilo y heterociclilo;

en la que Y representa un grupo seleccionado entre arilo, heteroarilo y O-arilo;

que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados entre alquiloC1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halógeno, NH2, -(CH2)q-(O)p-(CH2)q-N(R5)C(O)OR8,-(CH2)q-N(R5)C(O)R8, -(CH2)q-(O)p-(CH2)q-C(O)NR5R6,-(CH2)q-N(R5)C(O)NR5R6, -(CH2)q-C(O)N((CH2)mOH)R5,-(CH2)q-N(R5)-S(O)2R8,-CH2-S(O)2NR5R6, -haloalquilo C1-6, -OCF3, -OCH(F)2, -OCH2F, -C(O)OR5, -OR5, -R8CN, CN, -SO2R9, -(CH2)nheteroarilo, -(CH2)nheterociclilo, -(CH2)ncicloalquilo, -(CH2)ncicloalquenilo, -(CH2)narilo;

R2 representa alquilo C3-6;

R3 representa halógeno;

R5 y R6 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4;

R8 representa alquilo C1-4;

R9 representa un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)ncicloalquilo, -(CH2)ncicloalquenilo, -(CH2)n heterociclilo, -(CH2)narilo, -(CH2)nheteroarilo y CN;

m representa un entero seleccionado entre 3 y 4;

n representa un entero seleccionado entre 0 y 1;

p representa un entero seleccionado entre 0 y 1; y

q representa un entero seleccionado entre 0, 1 y 2;

donde el término "alquileno" tal como se emplea en la presente, se refiere a grupos enlazadores hidrocarbonadossaturados, de cadena recta y ramificada saturados o insaturados o cíclicos.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10172674.

Solicitante: GLAXOSMITHKLINE LLC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ONE FRANKLIN PLAZA 200 NORTH 16TH STREET PHILADELPHIA, PA 19102 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: MASON,ANDREW,MCMURTRIE, PINTO,IVAN,LEO, HATLEY,Richard,Jonathan,Daniel.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/495 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con seis eslabones con dos nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. piperazina (A61K 31/48 tiene prioridad).
  • A61P3/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00).
  • A61P9/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
  • C07D473/04 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 473/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos de purina. › Dos átomos de oxígeno.
  • C07D473/06 C07D 473/00 […] › con radicales que contienen solamente átomos de hidrógeno y carbono, unidos en posición 1 ó 3.

PDF original: ES-2401128_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Derivados de xantina como agonistas selectivos de HM74A

La presente invención se refiere a compuestos derivados de xantina, procedimientos para la elaboración de dichos derivados, formulaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y los compuestos para usar en la terapia, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades en las que la sub-activación del receptor HM74A contribuye a la enfermedad o en las que la activación del receptor será beneficiosa.

Dislipidemia es un término general que se utiliza para describir personas con perfiles de lipoproteínas anormales. Clínicamente, las clases principales de compuestos utilizados para el tratamiento de pacientes con dislipidemia, y por lo tanto en riesgo de enfermedad cardiovascular, son las estatinas, fibratos, resinas de unión de ácido biliar y ácido nicotínico. El ácido nicotínico (Niacina, una vitamina B) se ha utilizado clínicamente durante más de 40 años en pacientes con distintas formas de dislipidemia. El modo principal de acción del ácido nicotínico es vía la inhibición de la triglicérido lipasa hormonosensible (HSL) , que produce una reducción de los ácidos grasos no esterificados (NEFA) en plasma que a su vez altera el metabolismo graso hepático para reducir la producción de LDL y VLDL (lipoproteína de baja densidad y lipoproteína de muy baja densidad) . Se cree que los niveles reducidos de VLDL reducen la actividad de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP) , produciendo niveles mayores de HDL (lipoproteína de alta densidad) que pueden ser la causa de los beneficios cardiovasculares observados. Por lo tanto, el ácido nicotínico produce una alteración muy conveniente en los perfiles lipoproteínicos, reduciendo los niveles de VLDL y LDL a la vez que aumentan las HDL. Se ha demostrado también que el ácido nicotínico tienen beneficios modificadores de enfermedad, reduciendo la progresión y aumentando la regresión de lesiones ateroscleróticas y reduciendo la cantidad de eventos cardiovasculares en diversos ensayos.

La inhibición observada de HSL por el tratamiento con ácido nicotínico es mediada por una disminución en el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) celular causada por la inhibición mediada por la proteína G de adenilil ciclasa. Recientemente, se han identificado los receptores acoplados a la proteína G HM74 y HM74A como receptores de ácido nicotínico (solicitud de patente PCT WO02/84298; Wise et. al. J Biol Chem., 2003, 278 (11) , 9869-9874) . La secuencia de ADN del HM74A humano se puede hallar en Genbank; número de acceso AY148884. Otros dos trabajos validan este descubrimiento (Tunaru et. al. Nature Medicine, 2003, 9 (3) , 352-255 y Soga et. al. Biochem Biophys Res Commun., 2003, 303 (1) 364-369) , no obstante, la nomenclatura difiere levemente. En el trabajo de Tunaru, lo que se denomina HM74 humano, nosotros lo denominamos HM74A, y en el trabajo de Soga, el HM74b es idéntico al HM74A. Las células transfectadas para expresar HM74A y/o HM74 poseen la capacidad de producir respuestas mediadas por la proteína G Gi tras la exposición a ácido nicotínico. En ratones que carecen del homólogo de HM74A (m-PUMA-G) , el ácido nicotínico no puede reproducir niveles de NEFA en plasma.

Se han sintetizado determinados derivados de xantina y se han descrito en la técnica anterior. Por ejemplo, la publicación EP0389282 describe derivados de xantina como mediadores potenciales de trastornos cerebrovasculares. Una gama de derivados de xantina como antagonistas del receptor de adenosina ha sido identificada por Jacobson et. al. en J. Med. Chem., 1993, 36, 2639-2644.

El documento WO 03/004496 describe derivados de purina de los que se dice que son inhibidores selectivos de DP*P-IV y útiles en el tratamiento de la diabetes tipo 2 y obesidad. El documento WO 05/016870 describe derivados de ácido benzoico sustituido en la posición 2 de los que se dice que son agonistas del receptor HM74A y útiles en el tratamiento de enfermedades en las que la sub-activación del receptor HM74A contribuye a la enfermedad o en las que la activación del receptor será beneficiosa.

Se presenta ahora un grupo de derivados de xantina que son agonistas selectivos del receptor de ácido nicotínico HM74A y son, por lo tanto, de beneficio potencial en el tratamiento, profilaxis y supresión de enfermedades en las que la sub-activación de este receptor bien contribuye a la enfermedad o en las que la activación del receptor será beneficiosa.

Sumario de la invención La presente invención provee derivados de xantina y el uso de estos derivados en la terapia, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades en las que la sub-activación del receptor HM74A contribuye a la enfermedad o en las que la activación del receptor será beneficiosa. Por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades del metabolismo de lípidos, incluyendo la dislipidemia o hiperlipoproteinemia tales como la dislipidemia diabética y la dislipidemia mixta, insuficiencia cardíaca, hipercolesterolemia, enfermedad cardiovascular que incluye aterosclerosis, arteriosclerosis e hipertrigliceridemia. Como tales, los compuestos también se pueden encontrar favorables como terapéuticos para la arteriopatía coronaria, trombosis, angina, insuficiencia renal crónica, enfermedad vascular periférica y accidentes cerebrovasculares, como también en las indicaciones cardiovasculares asociadas con diabetes mellitus de tipo II, diabetes de tipo I, resistencia a insulina, hiperlipidemia, anorexia nerviosa, obesidad. Los compuestos pueden ser también útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones inflamatorias, como se describe más en detalle a continuación.

Los intermedios, formulaciones, métodos y procedimientos descritos en la presente forman otras realizaciones de la invención.

Descripción detallada de la invención De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se provee al menos una entidad química seleccionada entre los compuestos de fórmula (I)

y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que R1 representa - (alquileno) m-X- (alquileno) n-Y; en la que m y n representan el número de átomos de carbono en la cadena alquileno; en la que X representa un grupo seleccionado entre heteroarilo y heterociclilo; en la que Y representa un grupo seleccionado entre arilo, heteroarilo y O-arilo;

que opcionalmente puede sustituirse con uno o más grupos independientemente seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halógeno, -NH2, - (CH2) q- (O) p- (CH2) q-N (R5) C (O) OR8, - (CH2) q-N (R5) C (O) R8, - (CH2) q- (O) p (CH2) qC (O) NR5R6, - (CH2) q-N (R5) C (O) NR5R6, - (CH2) q-C (O) N ( (CH2) mOH) R51- (CH2) q-N (R5) -S (O) 2R8, -CH2-S (O) 2NR5R6, -haloalquilo C1-6, -OCF3, -OCH (F) 2, -OCH2F, -C (O) OR5, -OR5, -R8CN, CN, -SO2R9, - (CH2) n heteroarilo, - (CH2) n heterociclilo, - (CH2) n cicloalquilo, - (CH2) n cicloalquenilo y - (CH2) n arilo;

R2 representa alquilo C3-6; R3 representa halógeno; R5 y R6 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4;

R8 representa alquilo C1-4;

R9 representa un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, - (CH2) ncicloalquilo, 20 (CH2) ncicloalquenilo, - (CH2) nheterociclilo, - (CH2) narilo, - (CH2) nheteroarilo y CN;

m representa un entero seleccionado entre 3 y 4;

n representa un entero seleccionado entre 0 y 1;

p representa un entero seleccionado entre 0 y 1;

q representa un entero seleccionado entre 0, 1 y 2; y

t representa un entero seleccionado entre 1 y 2.

Se cree que el o los compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades en las que la sub-activación del receptor HM74A contribuye a la enfermedad o en las que la activación del receptor será beneficiosa. Por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades del metabolismo de lípidos, incluyendo la dislipidemia e hiperlipoproteinemia tales como la dislipidemia diabética y la dislipidemia mixta, insuficiencia cardíaca, hipercolesterolemia, enfermedad 30 cardiovascular que incluye aterosclerosis, arteriosclerosis e hipertrigliceridemia. Como tales, los compuestos pueden también ser favorables como terapéuticos para la arteriopatía coronaria, trombosis, angina, insuficiencia renal crónica, enfermedad vascular periférica y accidentes cerebrovasculares, como también en las indicaciones cardiovasculares asociadas con diabetes mellitus de tipo II, diabetes de tipo I, resistencia a insulina, hiperlipidemia, anorexia nerviosa, obesidad. Como tales, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles como agonistas o agonistas parciales de HM74A. Los compuestos pueden ser también útiles en el tratamiento de enfermedades o cuadros inflamatorios, como se describe en detalle a continuación.... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I)

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que R1 representa - (alquileno) m-X- (alquileno) n-Y; en la que m y n representan el número de átomos de carbono en la cadena de alquileno; en la que X representa un grupo seleccionado entre heteroarilo y heterociclilo; en la que Y representa un grupo seleccionado entre arilo, heteroarilo y O-arilo; que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halógeno, NH2, - (CH2) q- (O) p- (CH2) q-N (R5) C (O) OR8, - (CH2) q-N (R5) C (O) R8, - (CH2) q (O) p- (CH2) q-C (O) NR5R6, - (CH2) q-N (R5) C (O) NR5R6, - (CH2) q-C (O) N ( (CH2) mOH) R5, - (CH2) q-N (R5) -S (O) 2R8, -CH2S (O) 2NR5R6, -haloalquilo C1-6, -OCF3, -OCH (F) 2, -OCH2F, -C (O) OR5, -OR5, -R8CN, CN, -SO2R9, - (CH2) nheteroarilo, (CH2) nheterociclilo, - (CH2) ncicloalquilo, - (CH2) ncicloalquenilo, - (CH2) narilo;

R2 representa alquilo C3-6;

R3 representa halógeno; R5 y R6 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4; R8 representa alquilo C1-4;

R9 representa un grupo seleccionado entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, - (CH2) ncicloalquilo, (CH2) ncicloalquenilo, - (CH2) n heterociclilo, - (CH2) narilo, - (CH2) nheteroarilo y CN;

m representa un entero seleccionado entre 3 y 4;

n representa un entero seleccionado entre 0 y 1;

p representa un entero seleccionado entre 0 y 1; y

q representa un entero seleccionado entre 0, 1 y 2;

donde el término “alquileno” tal como se emplea en la presente, se refiere a grupos enlazadores hidrocarbonados 25 saturados, de cadena recta y ramificada saturados o insaturados o cíclicos;

donde el término “arilo” tal como se emplea en la presente, se refiere a un anillo hidrocarbonado monocíclico, bicíclico o tricíclico C6-12 en el que al menos un anillo es aromático;

donde el término "cicloalquilo", tal como se emplea en la presente, se refiere a un anillo hidrocarbonado monocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono;

donde el término "cicloalquenilo", tal como se emplea en la presente, se refiere a un anillo hidrocarbonado monocíclico no aromático insaturado de 3 a 8 átomos de carbono, que contiene uno o más dobles enlaces carbonocarbono;

donde el término "heteroarilo", tal como se emplea en la presente, se refiere a un anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros o un anillo aromático bicíclico de 8-10 miembros condensado, que contiene 1 a 4 heteroátomos, cada uno 35 independientemente seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre y que contiene uno o más sustituyentes oxo opcionales en los átomos de carbono del anillo;

donde el término "heterociclilo", tal como se emplea en la presente, se refiere a un anillo monocíclico de 4-7 miembros o a un anillo bicíclico de 8-12 miembros condensado que puede ser saturado o parcialmente insaturado, que contiene 1 a 4 heteroátomos cada uno independientemente seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre y contiene uno o más sustituyentes oxo opcionales en los átomos de carbono del anillo

2. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, en la que X representa un grupo seleccionado a partir de heteroarilo.

3. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 2, en la que X representa oxadiazolilo o tetrazol.

4. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquier reivindicación anterior, en la que Y representa un grupo seleccionado entre arilo y heteroarilo.

5. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo, según cualquier reivindicación anterior, en la que Y está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno y haloalquilo C1-6.

6. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquier reivindicación anterior, en la que R3 representa cloro.

7. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquier reivindicación anterior, en la que Y representa fenilo y m es 3 y n es 1.

8. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, en la que X representa tetrazolilo, R2 representa butilo y R3 representa cloro.

9. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, en la que X representa oxadiazolilo, Y representa piridinilo, R2 representa butilo, R3 representa cloro y m es 4 y n es 0.

10. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquier reivindicación anterior, para uso en medicina humana o veterinaria.

11. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para usar en el tratamiento de una enfermedad en la que la sub-activación del receptor HM74A contribuye a la enfermedad o en la que la activación del receptor será beneficiosa.

12. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para usar en el tratamiento de la dislipidemia diabética, dislipidemia mixta, insuficiencia cardíaca, hipercolesterolemia, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, arteriosclerosis, hipertrigliceridemia, diabetes mellitus de tipo II, diabetes de tipo I, resistencia a insulina, hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, enfermedades o trastornos inflamatorios, anorexia nerviosa, obesidad, arteriopatía coronaria, trombosis, angina, insuficiencia renal crónica, enfermedad vascular periférica o accidentes cerebrovasculares.

13. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y al menos un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. Una combinación para la administración en forma conjunta o separada, en forma secuencial o simultánea en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas, comprendiendo dicha combinación un compuesto de fórmula

(I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 junto con al menos un agente terapéuticamente activo.

15. Una formulación farmacéutica que comprende:

(i) un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9;

(ii) uno o más agentes terapéuticamente activos seleccionados entre estatinas, fibratos, resinas de unión de ácido biliar y ácido nicotínico; y

(iii) uno o más diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

Figura 1

Figura 1: Datos XRPD de la forma 1 de 3-Butil-8-cloro-1-{4-[5- (2-piridinil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]butil}-3, 7-dihidro-1Hpurina-2, 6-diona sustancialmente cristalina Figura 2

Figura 2: Datos XRPD de la forma 2 de 3-Butil-8-cloro-1-{4-[5- (2-piridinil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]butil}-3, 7-dihidro-1Hpurina-2, 6-diona sustancialmente cristalina.

Figura 3

Figura 3: Sobreposición de datos XRPD para la Forma 1 (inferior) , Forma 2 (superior) (los datos han sido resaltados para mayor claridad) .


 

Patentes similares o relacionadas:

Análogos de (E)-N''-(1-feniletiliden) benzohidrazida sustituida como inhibidores de desmetilasas de histonas, del 15 de Julio de 2020, de UNIVERSITY OF UTAH RESEARCH FOUNDATION: Un compuesto que tiene una estructura representada por una fórmula: **(Ver fórmula)** en donde m es 1; n es un número entero de 0 a […]

Antagonista del receptor NK1, del 27 de Mayo de 2020, de KISSEI PHARMACEUTICAL CO., LTD.: Un compuesto representado por la fórmula (I): **(Ver fórmula)** donde W es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; el anillo A es un […]

Formulación granular compleja con estabilidad mejorada, que comprende levocetirizina y montelukast, del 13 de Mayo de 2020, de HANMI PHARM. CO., LTD.: Una formulación granular compleja que comprende: (a) una primera parte granular que comprende levocetirizina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, ciclodextrina […]

Composiciones y compuestos terapéuticos, del 6 de Mayo de 2020, de Agios Pharmaceuticals, Inc: Un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde: **(Ver fórmula)** A es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo […]

Composiciones farmacéuticas para terapia de combinación, del 29 de Abril de 2020, de Acesion Pharma ApS: Una combinación de (i) un inhibidor del canal de potasio (SK) activado por calcio de pequeña conductancia, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este; […]

Combinaciones de inhibidores de histona desacetilasa y fármacos inmunomoduladores, del 29 de Abril de 2020, de Acetylon Pharmaceuticals, Inc: Una combinación farmacéutica para su uso en el tratamiento del linfoma que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor específico de histona desacetilasa […]

Formulaciones farmacéuticas de liberación controlada de nitazoxanida, del 15 de Abril de 2020, de ROMARK LABORATORIES, L.C.: Composición farmacéutica en forma de una forma de dosificación oral sólida que comprende: (a) una primera parte que comprende una primera […]

Composiciones congeladas fluidas que comprenden un agente terapéutico, del 8 de Abril de 2020, de Tavakoli, Zahra: Una composición fluida congelada que comprende un agente terapéutico y al menos un agente aromatizante para su uso en terapia, donde dicha composición […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .