Procedimiento para la preparación de 2,4-dioxotetrahidrofurano-3-carboxilatos.

Procedimiento para la preparación de 2,4-dioxotetrahidrofurano-3-carboxilatos de fórmula (I)**Fórmula**

que comprende las siguientes etapas

(i) reacción de un compuesto de cloruro de haloacetilo de fórmula (II)**Fórmula**

en la que Hal representa bromo,

cloro o yodo;

con un éster del ácido malónico de fórmula (III)**Fórmula**

en la que

R1 y R2 representan alquilo C1-12, haloalquilo C1-12, arilo C5-18, haloarilo C5-18, alquilarilo C7-19, arilalquilo C7- 19, donde R1 y R2 representan los mismos grupos químicos

o representan un alcoxialquilo de fórmula -[A-O]m-B, en la que

A representa alcanodiílo C2-4,

B representa alquilo C1-6 y

m representa 1 o 2;

en presencia de metóxido sódico y, opcionalmente, en presencia de un disolvente;

(ii) adición de una cantidad suficiente de agua a la mezcla de reacción; y

(iii) separación del 2,4-dioxotetrahidrofurano-3-carboxilato deseado.

Procedimiento para la preparación de 2,4-dioxotetrahidrofurano-3-carboxilatos

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 2,4-dioxotetrahidrofurano-3-carboxilatos.

Los 2,4-dioxotetrahidrofurano-3-carboxilatos son importantes compuestos intermedios en la preparación de principios activos. También pueden producirse según diversos procedimientos conocidos.

Por ejemplo, Athanasellis et al. (Synlett, 22 (1), 1736 - 1738) describen una síntesis en varias etapas mediada por hidroxibenzotriazol de ácidos 3-metoxicarboniltetrónicos, es decir, 2,4-dioxotetrahidrofurano-3-carboxilatos, con uso de a-hidroxiácidos O-protegidos y un éster de ácido malónico con ciclación posterior en presencia de hidruro de sodio. Con la reacción se origina hidrógeno elemental.

Mitsos et al. (Journal of Heterocyclic Chemistry, 39 (6), 121 - 125) describen igualmente la preparación de 2,4- dioxotetrahidrofurano-3-carboxilatos. Mediante una reacción de condensación mediada por N,N- diciclohexillcarbodiimida de a-hidroxiácidos O-protegidos con N-hidroxisuccinimida se produce en primer lugar el éster N-succinimidílico de un a-acetoxiácido, que entonces reacciona con un anión del éster dialquílico del ácido malónico, que se generó mediante reacción del éster del ácido malónico e hidruro de sodio en benceno libre de agua. Con la reacción se origina hidrógeno elemental. La mezcla de reacción se regenera en condiciones acuosas y mediante acidificación se obtiene el producto deseado.

Los procedimientos descritos por Athanasellis y Mitsos tienen la desventaja de que no pueden ser implantados a escala industrial de forma rentable. Los productos químicos usados son caros y los procedimientos son complejos, porque incluyen muchas etapas de procedimiento y al mismo tiempo emplean hidruro de sodio. El manejo de hidruro de sodio no es generalmente deseable, ya que es fácilmente inflamable y se debe trabajar en ausencia de agua. También debe separarse del sistema de reacción el hidrógeno elemental que se genera durante la reacción, lo que condiciona más etapas de procedimiento y medidas de seguridad especiales.

Un procedimiento para la preparación de 3-etoxicarbonil-4-hidroxifuran-2(5H)-ona, la forma de enol del 3-etoxilato de 2,4-dioxotetrahidrofurano, que prescinde del uso de hidruro de sodio está descrito en Campbell et al. (J. Chem. Soc.Perkin Trans I 1985, 1567 - 1576) (esquema 1).

Esquema 1:

En el presente documento se parte, sin embargo, de la sal monopotásica del éster del ácido malónico (1), que en una primera etapa se hace reaccionar con éster etílico del ácido bromoacético (2) en etanol en ebullición para dar malonato de etoxicarbonilmetiletilo (3), que entonces reacciona adicionalmente con ferc-butóxido potásico en tere- butanoI para dar la sal potásica de la 3-etoxicarbonil-4-hidroxifuran-2(5H)-ona (4). Mediante adición de ácido clorhídrico en etanol se obtiene 3-etoxicarbonil-4-hidroxifuran-2(5H)-ona (5). Igualmente, el procedimiento no es adecuado para una aplicación a escala industrial rentable, ya que también en este caso son caros los productos químicos usados y el procedimiento prevé muchas etapas de procedimiento.

Lo mismo vale para el procedimiento descrito en el documento WO 29/36899 para la preparación de 2,4- dioxotetrahidrofurano-3-carboxilatos. En este caso se parte también de la sal monopotásica del éster etílico del ácido malónico en un proceso en varias etapas y mediante reacción de acilación y posterior cierre del anillo se obtiene la sal de la 3-alcoxicarbonil-4-hidroxifuran-2(5H)-ona. Si bien los productos químicos usados son menos caros que los usados en el procedimiento de Campbell et al, en cambio el número de etapas de procedimiento es igual de alto, lo que dificulta o hace no rentable, respectivamente, la aplicación a escala industrial.

Un procedimiento para la preparación de 2,4-d¡oxotetrah¡drofurano-3-carboxilato de etilo, que resulta con menos etapas de procedimiento que los procedimientos citados anteriormente, pero que no se puede implantar a escala industrial, fue descrito por Benary (Benary, Berlchte der Deutschen Chemischen Gesellschaft (1911), 44, 1759 - 1765). En este procedimiento se hace reaccionar en una reacción redox el áster dimetílico del ácido malónico empleado, junto con sodio en éter dietílico absoluto, es decir, libre de agua, con liberación de hidrógeno elemental, para dar el compuesto de sodio correspondiente. Con enfriamiento en hielo se añade entonces cloruro de ácido cloroacétlco, que está disuelto en éter dietílico. La mezcla de reacción se deja entonces reposar 24 horas. Junto a la liberación de hidrógeno elemental el empleo de sodio en un disolvente libre de agua tampoco es ventajoso para una aplicación a escala industrial, porque es laborioso y es caro.

Partiendo de los procedimientos conocidos para la preparación de 2,4-dloxotetrahidrofurano-3-carboxilatos o de los tautómeros de enol correspondientes se plantea el objetivo de cómo se pueden producir éstos sencillamente y con coste asequible, de modo que el procedimiento pueda usarse en la producción a escala industrial de 2,4- dloxotetrahldrofurano-3-carboxilatos. Por procedimientos con coste asequible se entienden aquellos procedimientos que se pueden llevar a cabo sin grandes esfuerzos financieros, porque las materias primas, por ejemplo, tienen un coste asequible y/o son no peligrosas, el procedimiento resulta en pocas etapas, incluso se puede llevar a cabo como una reacción en un sólo reactor, respectivamente, y/o se obtiene el 2,4-dloxotetrahidrofurano-3-carboxilato deseado con un rendimiento y pureza suficientemente altos.

Se encontró ahora un procedimiento para la preparación de 2,4-dloxotetrahldrofurano-3-carbox¡latos, que evita las desventajas anteriormente citadas y que se puede llevar a cabo de manera sencilla y con coste asequible, en especial porque el procedimiento encontrado se puede llevar a cabo en una reacción en un solo recipiente y porque resulta sin productos químicos caros y/o peligrosos.

Es objeto de la invención por lo tanto el procedimiento descrito más adelante para la preparación de 2,4- dloxotetrahidrofurano-3-carboxilatos de fórmula (I)

en la que R1 representa los grupos químicos definidos más adelante.

Los compuestos de fórmula (I) pueden presentarse en diversas formas tautomérlcas debido a la tautomería ceto- enóllca. En el marco de la presente invención están comprendidos - Independientemente de la forma de representación del compuesto de fórmula general (I) - todas las estructuras tautoméricas de fórmula general (I), especialmente aquellas de fórmula (I).

El procedimiento según la invención para la preparación de 2,4-dloxotetrahldrofurano-3-carbox¡latos de fórmula (I) comprende las siguientes etapas

(i) reacción de un compuesto de cloruro de haloacetilo de fórmula (II)

en la que Hal representa bromo, cloro o yodo, preferentemente representa bromo o cloro, de modo especialmente preferido cloro, con un ésterdel ácido malónico de fórmula (III)

(!)

(I`>

OI)

(!!!)

en la que

R1 y R2 representan alquilo Ci_i2, haloalqullo C-M2, arllo C5-18, haloarilo C5-18, alquiladlo C7.19, arllalqullo

C7.19, representando R1 y R2 los mismos grupos químicos, o representa un alcoxialquilo de fórmula -[A-]m-B, en la que A es alcanodlílo C2-4 (alquileno), B es alquilo Ci.6 y m es 1 o 2; preferentemente R1 y R2 representan metilo, etilo, isopropilo, propilo, bencilo o 2-metoxietilo, de modo especialmente preferido representan metilo o etilo,

en presencia de metóxido sódico (como base) y, opclonalmente, en presencia de un disolvente;

(¡I) adición de una cantidad suficiente de agua a la mezcla de reacción; y

(¡II) separación del 2,4-dioxotetrahldrofurano-3-carboxllato deseado.

Bases adecuadas son todas las bases que pueden desprotonar el áster del ácido malónico de fórmula (III). Bases especialmente adecuadas son las bases de alcoxilato y tienen la fórmula general X(OR3)y, en la que X representa un 1 catión de metal alcalino (por ejemplo Na+ o K+) o representa un catión de metal alcalinotérreo (por ejemplo, Mg2+), y R3 representa alquilo C1.12, preferentemente metilo y etilo, y representa 1, cuando X representa un catión de metal alcalino, e y representa 2 cuando X representa un catión de metal alcalinotérreo. Bases adecuadas son, por ejemplo, ferc-butóxldo potásico y metóxido sódico, empleándose metóxido sódico por motivos económicos y según la Invención.

Por suficiente cantidad de agua se entiende la cantidad de agua que es suficiente para... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de 2,4-dioxotetrahidrofurano-3-carboxilatos de fórmula (I)

Ov ^OR1

(I)

que comprende las siguientes etapas

(i) reacción de un compuesto de cloruro de haloacetilo de fórmula (II)

Hak

^ Cl

(H)

en la que Hal representa bromo, cloro o yodo; con un áster del ácido malónico de fórmula (III)

O O

R O

OH)

en la que

R1 y R2 representan alquilo C1.12, haloalqullo C1.12, arllo C5.18, haloarilo C5.18, alquiladlo C7.19, arilalquilo C7. 19, donde R1 v R2 representan los mismos grupos químicos

o representan un alcoxialquilo_de fórmula -[A-]m-B, en la que

A representa alcanodiílo C2-4,

B representa alquilo Ci_e y m representa 1 o 2;

en presencia de metóxido sódico v. opclonalmente, en presencia de un disolvente;

(ii) adición de una cantidad suficiente de agua a la mezcla de reacción; y (i¡¡) separación del 2,4-dioxotetrahidrofurano-3-carboxllato deseado.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que R1 y R2 representan respectivamente, Independientemente entre sí, metilo, etilo, ¡sopropllo, propilo y bencilo.

3. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 2, estando la relación de áster del ácido malónico de fórmula (lll) con respecto a la base usada en el intervalo de aproximadamente 1:,8 a aproximadamente 1:1,5.

4. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 3, estando la relación entre cloruro de haloacetilo y agua en el intervalo de aproximadamente 1:,5 a aproximadamente 1:1.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que en la etapa (i) se añade la base al compuesto (lll) a una temperatura interna en el intervalo de aproximadamente 5 °C a aproximadamente 25 °C.

6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que en la etapa (i) se añade el compuesto (ll) a una temperatura interna en el Intervalo de aproximadamente °C a aproximadamente 5 °C.