Vehículos de administración de microemulsiones de lecitina a base de enlazadores.

Una microemulsión como un vehículo para la administración de un principio activo,

comprendiendo la microemulsión:

(a) de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 8,0 % de un compuesto de lecitina;

(b) un enlazador lipófilo, comprendiendo el enlazador lipófilo una molécula anfífila que tiene una cadena alquilo con al menos 9 carbonos y un equilibrio hidrófilo-lipófilo de aproximadamente o inferior;

(c) un enlazador hidrófilo, comprendiendo el enlazador hidrófilo un compuesto anfífilo que tiene un grupo alquilo con de 6 a 9 carbonos; y

(d) el principio activo,

y estando dicha microemulsión desprovista de alcoholes que tienen de 1 a 8 carbonos y polietilenglicol.

Vehículos de administración de microemulsiones de lecitina a base de enlazadores CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a sistemas de microemulsión diseñados para aplicaciones de administración de fármacos de liberación controlada.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las microemulsiones tienen muchas ventajas, entre las que se incluyen que: (1) tienen una alta capacidad de solubilización de fármacos tanto hidrosolubles como liposolubles; (2) son termodinámicamente estables; (3) son transparentes; y (4) se forman espontáneamente, sin la adición de energía externa. Una revisión de 1998 sobre el estado de la técnica de la administración de fármacos en microemulsión indica que las principales ventajas de las microemulsiones frente a otros sistemas se debe a su capacidad para aumentar la solubilidad de los fármacos poco solubles (en agua) en el vehículo y aumentar la superficie interfacial para la transferencia de masa (debido al pequeño tamaño de partícula), produciendo un aumento de la permeabilidad del fármaco a través de los tejidos epiteliales (Malmstem, Handbook of Microemulsión Science and Technology. Kumar, P. Ed. Marcell Dekker, Inc.: Nueva York, 1999). En la misma revisión, se indica que mientras que los tensioactivos no iónicos reducen significativamente la toxicidad asociada con las microemulsiones, las microemulsiones completamente no tóxicas y biocompatibles solo serían posibles si las microemulsiones se pudieran formular con tensioactivos naturales (por ejemplo, lecitina) y evitando el uso de alcoholes de cadena corta y mediana.

En una revisión más reciente (Prausnitz, M. R.; Mitragotri, S. y Langer, R. Nat Rev Drug Discovery, 24, 3(2):115- 24), se han comparado diferentes métodos de administración de fármacos, incluyendo los sistemas tensioactivos. Los autores indican que, por lo general, los vehículos a base de tensioactivos aumentan la permeabilidad del fármaco mediante la solubilización de los lípidos y la desnaturalización de la queratina de la capa córnea, conduciendo a un aumento de los efectos secundarios tóxicos, tales como el eritema y eczema cutáneo. Los autores indican que los nuevos avances en las formulaciones a base de tensioactivos y otras formulaciones de potenciadores químicos solo serían posibles a través de una mejor comprensión de las interacciones entre el fármaco, el vehículo y la piel.

La patente de EE UU. N° 5.654.337, concedida a Roentsch et al., describe una formulación usada para la administración de agentes farmacéuticamente activos a través de la piel. Consiste en un disolvente orgánico biocompatible (miristato de isopropilo), un lípido polar (lecitina), un tensioactivo, agua y urea. Esta elaboración genera un producto "de gel de velocidad" que es similar a los organogeles (gel a base de microemulsión), pero difiere de las microemulsiones en que el gel de velocidad es meta-estable (debido a la alta viscosidad) y las microemulsiones son termodinámicamente estables y se pueden formular con viscosidades bajas, haciendo que las microemulsiones sean adecuadas para una selección más amplia de aplicaciones.

En la patente de EE.UU. N° 5.688.761, concedida a Owen et al., se describe una microemulsión de aceite en agua. Dicha microemulsión es adecuada para la administración de fármacos de proteínas hidrosolubles. Mediante la adición de fluido acuoso, convierte fácilmente una emulsión de aceite en agua en una microemulsión de agua en aceite y libera el agente activo. Sin embargo, no es eficaz en la aplicación real debido a la necesidad de modificadores de tensioactivos para reducir el contenido de tensioactivo hasta la cantidad indicada en las reivindicaciones.

La patente de EE.UU. N° 6.191.15, concedida a Ekwuribe et al., describe una microemulsión de agua en aceite con un equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) de entre 3 y 7 para la administración oral o parenteral de la proteína insulina unida covalentemente a un polímero. En esta formulación en particular, los usos de polietilenglicoles o de propilenglicoles (que aumentan la viscosidad de la formulación y no se metabolizan fácilmente) son esenciales para formular el sistema de microemulsión.

En la patente de EE.UU. N° 6.62.511, concedida a von Corswant, se describe una microemulsión de aceite en agua o bicontinua que es adecuada para la administración parenteral, oral y transdérmica de fármacos lipófilos. Este sistema consiste en un tensioactivo hidrófilo, un tensioactivo hidrófobo (lecitina), un modificador de películas de tensioactivos y uno o más componentes para ajustar la polaridad de la microemulsión. Se dice que dicho sistema proporciona un vehículo no tóxico farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las formulaciones descritas en dicha patente contienen del 3 al 13 % de etanol, lo que puede producir irritación de los tejidos y sensibilización tras dosis repetidas. Al igual que la patente 6.191.15, esta patente también requiere el uso de polímeros hidrófilos tales como polietilenglicol.

Por último, la patente de EE.UU. N° 6.638.537, concedida a Dennis et al., describe una microemulsión de aceite en agua para la administración intravenosa de fármacos liposolubles. Dicha microemulsión consiste en un tensioactivo de cadena polimérica larga y un tensioactivo de ácido graso corto (C8-C12) como cotensioactivo. Se devela

brevemente la velocidad de liberación de un fármaco desde las micelas de mlcroemulslón comparándolas con el preparado farmacológico disponible en el mercado. La mlcroemulsión no contiene ningún alcohol y, sin embargo, produce resultados satisfactorios. No obstante, un problema de la formulación es que se requiere al menos el 25 % p/v de tensioactivo para formar el sistema de mlcroemulslón, lo que aumenta la viscosidad, los costes y los posibles efectos secundarios tóxicos.

Se ha encontrado que las mezclas de enlazadores llpófilos tales como el alcohol oleílico (moléculas anflfllas con HLB de 5 o inferior, y más de 9 átomos de carbono en el grupo alquilo), enlazadores hidrófilos tales como glucósido de hexilo (moléculas anfífilas con de 6 a 9 átomos de carbono en el grupo alquilo) y lecitina producen mlcroemulsiones con una amplia selección de aceites y sin la necesidad de alcoholes de cadena corta o mediana (Acosta, E.; Nguyen, T.; Witthayapanyanon, A.; Harwell, J. H. y Sabatinl, D. A. Llnker-based blo-compatlble mlcroemulsions, Enviro. Sd. Technol. 25, 39: 1275-1282).

Se desconoce el uso de microemulsiones de enlazadores en los sistemas de administración de fármacos y sus efectos cltotóxlcos. Por lo tanto, lo que se necesita son formulaciones de lecitina a base de enlazadores para los sistemas de administración de fármacos que aumenten la captación de los fármacos mediante el aumento de la absorción de los fármacos en el tejido epitelial con efectos secundarios citotóxicos mínimos.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente Invención se refiere a la formulación de microemulsiones biocompatibles como vehículos de administración de liberación controlada para principios activos poco solubles en administración tópica, transdérmica, oral, transnasal e intravenosa. La formulación es una combinación de: (1) lecitina (extraída de soja u otra fuente); (2) un compuesto anfífilo lipófilo con 9 átomos de carbono o más en su grupo de cola, y un equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) de 5 o inferior; (3) un anfífilo hidrófilo con un grupo de cabeza y grupo de cola aniónico, no iónico, catiónico o zwitteriónico que contiene de 6 a 9 átomos de carbono; (4) un aceite portador o disolvente (ásteres de alquilo de ácidos grasos o terpenos) que quizás se requiera para diluir el principio activo; y (5) agua. Esta combinación en proporciones específicas produce microemulsiones termodinámicamente estables capaces de aumentar la solubilidad (en soluciones isotónicas) de fármacos hidrófobos (por ejemplo, lidocaína o acetato de a-tocoferol) en más de 2 veces. Dicho aumento de la solubilidad produce un aumento de la absorción y la penetración de los principios activos a través del tejido epitelial (de seres humanos y animales), y la cutícula cérea de las hojas sin provocar los efectos secundarios citotóxicos significativos que normalmente se observan en otros vehículos a base de tensioactivos.

La mayoría de las formulaciones descritas usando lecitina como tensioactivo requerían grandes concentraciones (5 % p/p o más) de alcoholes C2-C6 o polietilenglicol como codisolventes. Sin embargo, en la mayoría de los casos, las altas concentraciones de estos codisolventes provocan reacciones alérgicas. Las formulaciones desveladas en el presente documento no requieren el uso de dichos codisolventes.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

A continuación,... [Seguir leyendo]

1. Una microemulsión como un vehículo para la administración de un principio activo, comprendiendo la microemulsión:

(a) de aproximadamente el ,1 % a aproximadamente el 8, % de un compuesto de lecitina;

(b) un enlazador lipófilo, comprendiendo el enlazador lipófilo una molécula anfífila que tiene una cadena alquilo con al menos 9 carbonos y un equilibrio hidrófilo-lipófilo de aproximadamente 5 o inferior;

(c) un enlazador hidrófilo, comprendiendo el enlazador hidrófilo un compuesto anfífilo que tiene un grupo alquilo con de 6 a 9 carbonos; y

(d) el principio activo,

y estando dicha microemulsión desprovista de alcoholes que tienen de 1 a 8 carbonos y polietilenglicol.

2. La microemulsión de la reivindicación 1, en la que la microemulsión es biocompatible y la administración es tópica, transdérmica, oral, transnasal o intravenosa.

3. La microemulsión de la reivindicación 1, en la que la microemulsión es una microemulsión seleccionada del grupo que consiste en: una microemulsión de agua en aceite (Tipo II), una microemulsión de aceite en agua (Tipo I) y una microemulsión bicontinua (Tipo II o IV).

4. La microemulsión de la reivindicación 1, en la que la microemulsión comprende de aproximadamente el ,1 % a aproximadamente el 24, % del enlazador lipófilo.

5. La microemulsión de la reivindicación 1, en la que el enlazador lipófilo se selecciona de un grupo que consiste en alcoholes de cadena larga, ácidos grasos de cadena larga, monoglicérido y éster de sorbitán.

6. La microemulsión de la reivindicación 1, en la que la microemulsión comprende de aproximadamente el ,1 % a aproximadamente el 24, % del enlazador hidrófilo.

7. La microemulsión de la reivindicación 1, en la que el enlazador hidrófilo se selecciona del grupo que consiste en sulfatos de alquilo C6-C9, sulfonatos, fosfatos, fosfonatos, carboxilatos, sulfosuccinatos; octanoatos, sulfonatos de octilo, sulfosuccinatos de dibutilo, ácidos carboxilicos C6-C9, alfa-hidroxiácidos, ésteres de alcoholes polihídricos, glucósidos, pirrolidonas, ácido octanoico, ácido 2-hidroxioctanoico, poliglucósidos de hexilo y octilo, pirrolidona de octilo, aminas C6-Cg, sales de amonio cuaternario, óxidos de amina, octilamina, ácidos aminopropiónicos de alquilo C6-Cg, betaínas, sulfobetaínas, fosfatidilcolinas, sulfobetaína de octilo, fosfatidilcolina de dibutirilo o cualquier combinación de los mismos.

8. La microemulsión de la reivindicación 1 que comprende además un aceite portador.

9. La microemulsión de la reivindicación 1 que comprende además hasta el 9 % p/p de agua.

1. La microemulsión de la reivindicación 9 que comprende además electrolitos para producir una formulación

¡sotónica.

11. La microemulsión de la reivindicación 1, en la que el principio activo es un fármaco que tiene una solubilidad acuosa inferior al 1 % p/p en soluciones isotónicas a temperatura ambiente y en la que el fármaco es soluble en un aceite portador.

12. La microemulsión de la reivindicación 1, en la que dicha microemulsión es transparente y la proporción en peso entre el enlazador lipófilo y el compuesto de lecitina está entre 1:1 y 3:1.

13. La microemulsión de la reivindicación 1, en la que el enlazador hidrófilo comprende una mezcla de ácido octanoico y octanoato de sodio.

14. El uso de una microemulsión como potenciador de la penetración y agente humectante para la administración de compuestos agroquímicos a través de las cutículas céreas de las hojas de las plantas, comprendiendo la microemulsión un compuesto de lecitina; un enlazador lipófilo, comprendiendo el enlazador lipófilo una molécula anfífila que tiene una cadena alquilo con al menos 9 carbonos y un equilibrio hidrófilo-lipófilo de aproximadamente 5 o inferior; un enlazador hidrófilo, comprendiendo el enlazador hidrófilo un compuesto anfífilo que tiene un grupo alquilo con de 6 a 9 carbonos; y un compuesto agroquímico.

15. Un método de control de la administración de un principio activo mediante la combinación de dicho principio activo con una microemulsión, comprendiendo el método:

(a) formar una microemulsión combinando:

(i) un compuesto de lecitina;

(¡i) un enlazador lipófilo, comprendiendo el enlazador lipófilo una molécula anfífila que tiene una cadena alquilo con al menos 9 carbonos y un equilibrio hidrófilo-lipófilo de aproximadamente 5 o inferior; y (iii) un enlazador hidrófilo, comprendiendo el enlazador hidrófilo un compuesto anfífilo que tiene un grupo 5 alquilo con de 6 a 9 carbonos;

(b) disolver el principio activo en un aceite portador para formar una solución de principio activo; y

(c) combinar la mlcroemulsión con la solución de principio activo.