Utilización de mimecán en la evaluación de la insuficiencia cardiaca.

Método para evaluar la insuficiencia cardiaca in vitro en un individuo,

que comprende las etapas de:

a) medir en una muestra obtenida del individuo, la concentración del marcador mimecán, en la que dicha muestra se selecciona de entre el grupo que consiste de suero, plasma y sangre completa,

b) opcionalmente medir en la muestra la concentración de otro u otros marcadores de insuficiencia cardiaca, seleccionados de entre el grupo que consiste de un marcador péptido natriurético, un marcador troponina cardiaca y un marcador de inflamación seleccionado de entre interleuquina-6, proteína C reactiva, amiloide sérico A y una proteína S100, y

c) evaluar la insuficiencia cardiaca mediante la comparación de la concentración determinada en la etapa (a) y opcionalmente la concentración o concentraciones en la etapa (b) con la concentración de dicho marcador o dichos marcadores establecidos en una muestra de control, en la que una concentración incrementada de mimecán es indicativa de insuficiencia cardiaca.

Utilización de mimecán en la evaluación de la insuficiencia cardiaca

Campo de la invención 5

La presente invención se refiere a un método para evaluar la insuficiencia cardiaca en un individuo, que comprende las etapas de: a) medir en una muestra obtenida del individuo la concentración del marcador mimecán, en el que dicha muestra se selecciona de entre el grupo que consiste de suero, plasma y sangre completa, b) opcionalmente medir en la muestra la concentración de otro u otros marcadores de insuficiencia cardiaca, y evaluar la insuficiencia 10 cardiaca mediante la comparación de la concentración determinada en la etapa (a) y opcionalmente la concentración o concentraciones determinadas en la etapa (b) con la concentración de dicho marcador o marcadores según se establece en una muestra de control. Se da a conocer además la utilización de mimecán como proteína marcadora en la evaluación de la insuficiencia cardiaca y de una combinación de marcadores que comprende mimecán.

Antecedentes de la invención

La insuficiencia cardiaca (IC) es un problema de salud pública importante y creciente. En los Estados Unidos, por ejemplo, aproximadamente 5 millones de pacientes presenta IC y se diagnostican nuevamente más de 550.000 casos de IC cada año (en: American Heart Association, Heart Disease and Stroke Statistics: actualización de 2008, 20 Texas, American Heart Association, 2008) . De manera similar, las estadísticas de los Estados Unidos demuestran que la IC es el motivo principal de 12 a 15 millones de consultas y 6, 5 millones de días de hospitalización cada año. Entre 1990 y 1999, el número anual de hospitalizaciones se incrementó de aproximadamente 810.000 a más de 1 millón por IC como diagnóstico inicial y de 2, 4 a 3, 6 millones por IC como diagnóstico inicial o secundario. En 2001, casi 53.000 pacientes murieron de IC como causa principal. La insuficiencia cardiaca es principalmente una 25 condición de las personas de edad avanzada, y de esta manera el ampliamente reconocido "envejecimiento de la población" también contribuye a la creciente incidencia de la IC. La incidencia de la IC es de prácticamente 10 por cada 1.000 habitantes de más de 65 años. Sólo en los Estados Unidos, los costes directos e indirectos estimados de la IC en 2005 fueron de aproximadamente 27.900 millones de dólares estadounidenses y se gastan aproximadamente 2.900 millones de dólares estadounidenses anualmente en fármacos para el tratamiento de la IC 30 (ver las estadísticas de la AHA anteriormente citadas) .

Insuficiencia cardiaca

La insuficiencia cardiaca se caracteriza por una pérdida de la capacidad del corazón de bombear la cantidad de 35 sangre que requiere el cuerpo. Insuficiencia no significa que el corazón ha dejado de bombear, sino que ya no bombea sangre con la eficacia necesaria.

Tanto la NYHA [New York Heart Association] como la ACC/AHA [American Association of Cardiology/American Heart Association] han establecido clases funcionales de IC para evaluar la progresión de la enfermedad. El 40 esquema de clasificación de la NYHA presenta cuatro clases de estado de enfermedad: la clase 1 es asintomática a cualquier nivel de esfuerzo. La clase 2 es sintomática con esfuerzos intensos y las clases III y IV son sintomáticas con esfuerzos leves y en reposo, respectivamente.

En el esquema de cuatro estadios de la ACC/AHA, el estadio A es asintomático pero en riesgo de desarrollar IC. En 45 el estadio B existe evidencia de disfunción cardiaca sin síntomas. En el estadio C existe evidencia de disfunción cardiaca con síntomas. En el estadio D, el sujeto presenta síntomas de IC a pesar de terapia máxima.

Etiología de la IC

Médicamente debe apreciarse que la insuficiencia cardiaca (IC) es una enfermedad compleja. Puede estar causada por la incidencia de un suceso desencadenante, tal como un infarto de miocardio (ataque al corazón) o puede ser secundaria a otras causas, tales como la hipertensión, la diabetes o malformaciones cardiacas, tales como una enfermedad valvular. El infarto de miocardio u otras causas de IC resultan en una caída inicial de la capacidad de bombeo del corazón, por ejemplo al dañarse el músculo cardiaco. Esta caída de la capacidad de bombeo puede no 55 ser inmediatamente detectable, debido a la activación de uno o más mecanismos compensatorios. Sin embargo, se ha observado que la progresión de la IC es independiente del estado hemodinámico del paciente. Por lo tanto, los cambios dañinos causados por la enfermedad se encuentran presentes y continúan mientras el paciente sigue siendo asintomático. De hecho, los mecanismos compensatorios que mantienen una función cardiovascular normal durante las primeras etapas de la IC de hecho pueden contribuir a la progresión de la enfermedad a largo plazo, por 60 ejemplo al ejercer efectos perjudiciales en el corazón y su capacidad de mantener un nivel suficiente de flujo sanguíneo en circulación.

Algunos de los cambios fisiológicos más importantes que se producen en la IC son: (i) activación del eje hipotalámico-pituitario-adrenal, (ii) disfunción endotelial sistémica, e (iii) remodelado miocárdico.

(i) Entre las terapias dirigidas específicamente a contrarrestar la activación del eje hipotalámico-pituitario-adrenal se incluyen los agentes bloqueantes beta-adrenérgicos (B-bloqueantes) , los inhibidores del enzima conversor de 5 la angiotensina (ACE) , determinados bloqueantes de los canales del calcio, nitratos y agentes bloqueantes de la endotelina-1. Los bloqueantes de los canales del calcio y los nitratos, aunque producen una mejora clínica, no se ha demostrado claramente que prolonguen la supervivencia, mientras que los B-bloqueantes y los inhibidores de la ACE se ha demostrado que prolongan significativamente la vida, al igual que los antagonistas de aldosterona. Algunos estudios experimentales utilizando agentes bloqueantes de endotelina-1 han demostrado un efecto 10 beneficioso.

(ii) La disfunción endotelial sistémica es una característica bien reconocida de la IC y se encuentra claramente presente cuando aparecen los primeros signos de disfunción ventricular izquierda. La disfunción endotelial es importante con respecto a la relación íntima entre la microcirculación miocárdica y los miocitos cardiacos. La 15 evidencia sugiere que la disfunción microvascular contribuye significativamente a la disfunción de los miocitos y a los cambios morfológicos que conducen a una progresiva insuficiencia miocárdica.

En términos de fisiopatología subyacente, la evidencia sugiere que la disfunción endotelial podría estar causada por una relativa falta de NO, que puede atribuirse a un incremento de la formación de O2 vascular por parte de una oxidasa dependiente de NADH y el posterior exceso de secuestro de NO. Entre los potenciales factores 20 contributivos de una producción incrementada de O2 se incluyen niveles incrementados de tono simpático, norepinefrina, angiotensina-II, endotelina-1 y TNF-α. Además, los niveles de IL-10, una citoquina antiinflamatoria clave, son inapropiadamente bajos en relación a los niveles de TNF-α. Ahora se cree que los niveles elevados de TNF-α, con citoquinas proinflamatorias asociadas, incluyendo IL-6 y receptores solubles de TNF-α, desempeñan un papel significativo en la evolución de la IC al causar una contractilidad miocárdica reducida, dilatación 25 biventricular e hipotensión, y probablemente participan en la activación y disfunción endoteliales. Se cree además que TNF-α podría desempeñar un papel en la pérdida muscular anteriormente inexplicada que se produce en los pacientes con IC grave. Los estudios preliminares en números pequeños de pacientes sometidos a terapia de receptores solubles de TNF indican mejoras en la clasificación funcional de NYHA y en el bienestar del paciente, medida con los índices de calidad de vida. 30

(iii) El remodelado miocárdico es un proceso complejo que acompaña a la transición de insuficiencia cardiaca asintomática a sintomática, y puede describirse como una serie de cambios adaptativos dentro del miocardio, tales como alteraciones de la forma, masa y volumen ventriculares (Piano M.R. et al., J. Cardiovasc. Nurs. 14:1-23, 2000; Molkentin J.D., Ann. Rev. Physiol. 63:391-426, 2001) . Los componentes principales del remodelado 35 miocárdico son alteraciones de la biología de los miocitos, como la hipertrofia de los miocitos, la pérdida de los miocitos por necrosis o apoptosis, alteraciones de la matriz extracelular y alteraciones de la geometría de la cámara ventricular izquierda. No está claro si el remodelado miocárdico es simplemente la respuesta de órgano final que se produce tras años de exposición a los efectos tóxicos de estimulación... [Seguir leyendo]

1. Método para evaluar la insuficiencia cardiaca in vitro en un individuo, que comprende las etapas de:

a) medir en una muestra obtenida del individuo, la concentración del marcador mimecán, en la que dicha muestra se selecciona de entre el grupo que consiste de suero, plasma y sangre completa, 5

b) opcionalmente medir en la muestra la concentración de otro u otros marcadores de insuficiencia cardiaca, seleccionados de entre el grupo que consiste de un marcador péptido natriurético, un marcador troponina cardiaca y un marcador de inflamación seleccionado de entre interleuquina-6, proteína C reactiva, amiloide sérico A y una proteína S100, y

c) evaluar la insuficiencia cardiaca mediante la comparación de la concentración determinada en la 10 etapa (a) y opcionalmente la concentración o concentraciones en la etapa (b) con la concentración de dicho marcador o dichos marcadores establecidos en una muestra de control, en la que una concentración incrementada de mimecán es indicativa de insuficiencia cardiaca.

2. Método según la reivindicación 1, caracterizado además porque dicha muestra se selecciona de entre el 15 grupo que consiste de suero y plasma.

3. Método según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado además porque dicho otro u otros marcadores es NT-proBNP.

4. Método según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado además porque dicho otro u otros marcadores es troponina T.

5. Método según la reivindicación 1, en el que el marcador mimecán se mide en una muestra obtenida de un individuo en riesgo de insuficiencia cardiaca. 25

6. Utilización de la proteína mimecán como molécula marcadora en la evaluación de la insuficiencia cardiaca, en la que dicha evaluación se realiza in vitro a partir de una muestra seleccionada de entre suero, plasma y sangre completa.

7. Utilización de una combinación de marcadores que comprende mimecán y otro u otros marcadores de insuficiencia cardiaca seleccionada de entre el grupo que consiste de un marcador péptido natriurético, un marcador troponina cardiaca y un marcador de inflamación seleccionado de entre interleuquina-6, proteína C reactiva, amiloide sérico A y una proteína S100, en la evaluación de la insuficiencia cardiaca, en la que dicha evaluación se realiza in vitro a partir de una muestra seleccionada de entre suero, plasma y sangre completa. 35

8. Utilización de una combinación de marcadores según la reivindicación 6, que comprende por lo menos mimecán y NT-proBNP.