Uso de terapia con toxina botulínica para el tratamiento de disfunción de tipo urgente.

Neurotoxina botulínica para uso en un método para tratar una disfunción urológica que es una disfunción de tipourgente en un paciente,

en el que la neurotoxina botulínica se administra en una pared lateral de la vejiga porinyección.

Uso de terapia con toxina botulínica para el tratamiento de disfunción de tipo urgente Campo de la invención La presente invención proporciona una toxina botulínica para uso en un método para tratar una disfunción urológica que es una disfunción de tipo urgente en un paciente. Esto se consigue mediante la administración de toxina botulínica en una pared lateral de la vejiga por inyección.

Antecedentes de la invención Muchas afecciones médicas en urología están arraigadas en una disfunción espástica de los arcos reflejos sacros. Los ejemplos de dichas afecciones incluyen dolor pélvico (por ejemplo, cistitis intersticial, endometriosis, prostatodinia, síndromes de inestabilidad uretral) , elementos miofasciales pélvicos (por ejemplo, esfínter elevador, dismenorrea, fístula anal, hemorroide) , incontinencia urinaria (por ejemplo, vejiga inestable, esfínter inestable) , trastornos de la próstata (por ejemplo, BPH, prostatitis, cáncer de próstata) , infección recurrente (secundaria a espasticidad del esfínter) y retención urinaria (secundaria a esfínter espástico, cuello de la vejiga hipertrofiado) y disfunción neurogénica de la vejiga (por ejemplo, Enfermedad de Parkinson, lesión en la médula espinal, ictus, esclerosis múltiple, reflejo espásmico) .

La próstata es una glándula parcialmente glandular y parcialmente fibromuscular del sistema reproductor masculino. Durante el envejecimiento, la próstata tiende a agrandarse (hipertrofia) . Este agrandamiento prostático puede dar lugar a la obstrucción uretral y disfunción en la micción.

El agrandamiento prostático es un hecho común en los hombres mayores. Lytton et al. (Lytton, B., Emer y , J.M. y Harvard, B.M. [1973] 99: 639-645) estimaron que un hombre de 45 años de edad tenía un riesgo del 10% de cirugía de la próstata sobre la edad de 70. El Informe del Censo de los EEUU estima que actualmente hay 30 millones de personas por encima de los 65 años de edad. Se prevé que este segmento de la población se eleve hasta 50 millones en los próximos 30 años. Por lo tanto, el número de hombres con agrandamiento de prostático también se incrementará. Según informes provisionales del National Kidney and Urologic Disease Advisor y Board, se realizaron 425.000 prostatectomías en los Estados Unidos en 1989.

Tomando como base las estimaciones del crecimiento de la población, el número de prostatectomías realizadas anualmente se elevará hasta 800.000/año sobre el año 2020.

La uretra pasa a través de la próstata (uretra prostática) al avanzar hacia el orificio uretral externo. La próstata tiene cinco lóbulos distintos que son aparentes a las 12 semanas en el feto humano (Lowsley, O.S. Am. J. Anat. [1912] 13: 299-349) . Aunque la ramificación lobular encontrada en el feto no es visible en la próstata prepubescente, los lóbulos lateral medio anterior y posterior se usan para describir la próstata agrandada.

Un punto de vista más reciente es que la próstata también está comprendida por varias zonas morfológicamente distintas (McNeal, J. Urol. Clin. North Am. [1990] 17 (3) : 477-486) . La mayor parte del volumen glandular está compuesto por la zona periférica (∼70-75%) . El resto del volumen glandular está dividido en la zona central (∼2025%) , la zona de transición (∼5-10%) y la zona glandular periuretral (∼1%) .

McNeal (1990) indicó que BPH se desarrolla en la zona de transición y la zona glandular periuretral. Los nódulos de BPH se desarrollan bien en o inmediatamente adyacentes a la zona esfinteriana preprostática. La zona de transición es una región pequeña cercana a la uretra íntimamente relacionada con el esfínter uretral proximal. El estroma de la zona de transición es denso y compacto, y es excepcionalmente susceptible a alteraciones inducidas neurológicamente del control del crecimiento. Sus glándulas penetran en el esfínter, mientras las fibras musculares del esfínter penetran en el estroma de transición. La zona glandular periuretral tiene un origen de seno urogénico similar a la zona de transición.

BPH puede estar asociada con cantidades crecientes de estroma respecto a epitelio (Bartsch, G., Muller, H.R., Oberholzer, M., Rohr, H., P., J. Urol. [1979] 122: 487-491) .

Una parte significativa del estroma es músculo liso (McNeal, 1990) que está bajo control nervioso simpático. Las propiedades contráctiles de este músculo liso podrían ser responsables del componente dinámico de la obstrucción en BPH (Bruschini, H. et al. [1978] Invest. Urol. 15 (4) : 288-90; Lepor, H. [1990] Urol. Clin. North Am. 17 (3) : 651-658) .

Además del control simpático del estroma prostático, la próstata está altamente enervada. Las fibras nerviosas de la próstata entran en la próstata desde el aspecto lateral posterior, con una concentración de ganglios cerca de la unión entre la próstata y las vesículas seminales (Maggi, C.A., ed. [1993] Nervous Control of the Urogenital System, Harwood Academic Publishers; Higgins, J.R.A. y Gosling, J.A. [1989] Prostate Supl. 2: 5-16) .

En esta glándula se han descrito acetilcolina (ACH) , neuropéptido Y (NPY) , péptido intestinal vasoactivo (VIP) y fibras de noradrenalina. Un plexo rico en cuerpos celulares nerviosos positivos para ACH está asociado con acinos secretores en todas las partes de la glándula. Algunas de las fibras de ACH también contienen neuronas NPY. Las

neuronas que contienen VIP se han encontrado asociadas con cuerpos celulares nerviosos que contienen ACH. Se han encontrado neuronas ocasionales entre las fibras nerviosas que se tiñen para ACH, lo que sugiere que tanto las neuronas NPY como noradrenérgicas suministran músculo liso (Higgins, J.R.A. y Gosling, J.A. [1989] Prostate Supl.

2: 5-16) .

Los nervios autónomos están distribuidos uniformemente entre las zonas central y periférica de la próstata (Higgins,

J.R.A. y Gosling, J.A. [1989] Prostate Supl. 2: 5-16) . El control neuronal periférico es similar. Además, no hay diferencia en el tipo de fibras nerviosas encontradas asociadas con elementos epiteliales o estromales de la glándula.

Los estudios anatómicos de los tipos de fibras nerviosas en la próstata, acoplados con otros estudios de enervación del estroma prostático (Brushing, H., Schmidt, R.A., Tanagho, E.A., [1978] Invest. Urol. 15 (4) : 288-290; Watanabe, H., Shima, M., Kojima, M., Ohe, H.L. [1989] Pharmacol. Res. 21 (Supl 2) : 85-94) sugieren que la enervación colinérgica influye en el comportamiento epitelial, mientras que la enervación adrenérgica influye en el tono estromal (excitabilidad) .

Estas observaciones han proporcionado una base racional para el uso, por ejemplo, de bloqueantes alfa en el tratamiento de BPH. Los efectos de los bloqueantes alfa (Downie, J.W. y Bialik, G.J. [1988] J. Pharmacol. Exp. Ther. 246 (1) : 352-358) también pueden ser responsables de las mejoras en los síntomas de BPH como resultado de la disminución del comportamiento disfuncional del esfínter estriado por los bloqueantes alfa.

Los estudios también han mostrado que hay varias taquiquininas (por ejemplo, sustancia P [SP], péptido relacionado con el gen de calcitonina [CGRP], neuroquinina A, bradiquinina y factor de crecimiento nervioso [NGF] que pueden influir en el tono del músculo liso (Hakanson, et al., [1987] Neuroscience 21 (3) : 943-950) . Los receptores de neurotransmisores se han cuantificado a lo largo de la próstata (por ejemplo, NPY, VIP, SP, leu-encefalina (L-enk) , met-encefalina, 5-HT, somatostatina, fibras positivas para acetilcolinesterasa (ACTH) y dopamina beta-hidroxilasa (DBH) (Crowe, R., Chapple, C.R., Burnstock, G. The Human Prostate Gland: A Histochemical and Immunohistochemical Study of Neuropeptides, Serotonins, Dopamine beta-Hydroxylase and Acetylcholinesterase in Autonomic Nerves and Ganglia) . Existe alguna variación en la densidad de los receptores en diferentes sitios prostáticos en la hiperplasia prostática benigna. Se han mostrado cambios en el comportamiento celular registrado electro-fisiológicamente y en la concentración de neuropéptidos en la médula espinal como una consecuencia secundaria de pellizco mecánico en los músculos de la cola de una rata, estimulación con catéter de la uretra posterior y electroestimulación de un nervio periférico. La disinergia entre el esfínter detrusor y el uretral es un descubrimiento significativo en pacientes con prostatodinia. Se ha mostrado que la denervación de la próstata produce cambios dramáticos en el epitelio prostático. Así, hay evidencia de que pueden producirse alteraciones inducidas experimentalmente en influencias neurológicas en el sacro, médula espinal, vejiga o uretra mediante métodos mecánicos, eléctricos, químicos o térmicos (microondas,... [Seguir leyendo]

1. Neurotoxina botulínica para uso en un método para tratar una disfunción urológica que es una disfunción de tipo urgente en un paciente, en el que la neurotoxina botulínica se administra en una pared lateral de la vejiga por inyección.

2. Neurotoxina botulínica para uso según la reivindicación 1, en el que la toxina botulínica es toxina botulínica de tipo A.

3. Neurotoxina botulínica para uso según la reivindicación 2, en el que la toxina botulínica de tipo A es 400 UI de toxina botulínica de tipo A.

4. Una formulación farmacéuticamente aceptable que comprende toxina botulínica para uso en un método para

tratar una disfunción urológica que es una disfunción de tipo urgente en un paciente, en el que la formulación se administra en una pared lateral de la vejiga por inyección.