USO DE SESQUITERPENOS EREMOFILANOS COMO GARRAPATICIDAS.

Uso de sesquiterpenos eremofilanos como garrapaticidas.

Uso de al menos un sesquiterpeno eremofilano de fórmula (I) como garrapaticida,

donde R1 es H o OH; [1] es un enlace simple o doble; X se selecciona del grupo que consiste en ausente, CH3, OH, OOH y junto a Z forma un epóxido de estructura (Z-IV); y Z se selecciona del grupo que consiste en (Z-I), (Z-II), (Z-III) y junto a X forma (Z-IV), preferiblemente el sesquiterpeno (I) es dehidrofukinona, 1 1-hidroxieremofil-6(7), 9(10)-dien-8-ona, 7-11- epoxieremofil-9(10)-en-8-ona, o una mezcla. Preferiblemente el sesquiterpeno actúa frente a garrapatas del género Hyalomma spp. y/o Rhipicephalus spp. En particular, uso para tratar o prevenir una enfermedad causada por garrapatas en un humano o animal; y uso para prevenir, controlar o eliminar la presencia de garrapatas en el entorno en contacto con un animal o humano. Así como un producto que comprende dicho sesquiterpeno de fórmula (1).

Uso de sesquiterpenos eremofilanos como garrapaticidas.

SECTOR DE LA TÉCNICA 5

La presente invención se sitúa dentro del sector ganadero. En particular, proporciona un producto fitosanitario para combatir las garrapatas que afectan especialmente al ganado vacuno, ovino y caprino. Adicionalmente, la presente invención también se sitúa dentro del sector farmacéutico y veterinario, ya que dicho producto fitosanitario, sesquiterpeno 10 eremofilano, también se puede utilizar para tratar o prevenir una enfermedad causada por garrapatas.

ESTADO DE LA TÉCNICA

La garrapata figura como uno de los ectoparásitos de mayor importancia económica a escala mundial, por la disminución que ocasiona en la producción de ganado bovino, caprino, así como lanar y caballar. Consecuencia directa de la parasitación por garrapatas son la menor cantidad de alimentos ingeridos por el ganado, las pérdidas de peso por toxinas e irritación, las anemias producidas por pérdidas de sangre y transmisión de 20 hemoparásitos (Babesia bigemina, B. bovis, Anaplasma marginale) y la considerable depreciación de las pieles a causa de las perforaciones producidas por las picaduras. Además, estas perforaciones permiten el acceso de bacterias, micosis dermales y larvas de moscas (miasis) . Al lesionar la piel para chupar sangre, muchas especies de garrapatas pueden transmitir también los más diversos agentes patógenos como virus, bacterias, 25 riquetsias y protozoos. Esto puede conducir a enfermedades agudas, crónicas o incluso, a la muerte.

Desde el punto de vista de los daños y el potencial transmisor de enfermedades, a escala mundial adquieren importancia veterinaria siete géneros de garrapatas Ixodidae 30 (Amblyomma spp., Boophilus spp., Dermacentor spp., Haemaphysalis spp., Hyalomma spp., lxodes spp. y Rhipicephalus spp.) y dos de Argasidae (Ornithodorus spp. y Otobius spp.)

Rhipicephalus (Boophilus) microplus es considerado el más importante parásito del ganado, infesta principalmente bovinos, reduciendo la producción ganadera, produce pérdida de 35 peso en los animales y disminuye la producción de leche. Su mayor importancia radica en ser vector de enfermedades limitantes en el trópico como la babesiosis (Babesia bovis, Babesia bigemina) y anaplasmosis (Anaplasma marginale) .

Las especies de garrapatas de Hyalomma tienen una gran importancia económica en varios 40 países tropicales y subtropicales de África, Asia y Europa. Las especies típicas son Hyalomma anatolicum anatolicum, Hy. marginatum rufipes, Hy. truncatum y Hy. detritum detritum, que se alimentan como adultos en el ganado vacuno, ovejas y cabras. Hyalomma dromedarii está especializada para alimentarse de los dromedarios. Por otro lado, el género Hyalomma puede hacer de vector de transmisión de enfermedades en humanos como la 45 Fiebre hemorrágica de Crimea-Congo.

Hyalomma lusitanicum es una especie de distribución estrictamente mediterránea (Estrada et al. Ticks of Domestic Animals in the Mediterranean Region. A guide to Identification of Species. ICTTD. Universidad de Zaragoza) por lo que es poco conocida y estudiada. Sin 50 embargo, en España es la especie de garrapata exófila más abundante en el Centro de la Península Ibérica (86%) (Barandika et al, Differences in Questing Tick Species Distribution Between Atlantic and Continental Climate Regions in Spain, Journal of Medical Entomology, 2011, 48 (1) :13-19) . Además de la acción patógena directa derivada de su alimentación, esta especie está considerada vector de Theileria annulata una protozoosis del ganado vacuno endémica en su área de distribución para la que no existe tratamiento curativo comercializado y que produce numerosas pérdidas económicas en nuestra ganadería. Además, en estudios recientes se ha demostrado la presencia en esta especie de garrapata 5 de agentes bacterianos que afectan al hombre, como Anaplasma phagocytophilum, responsable de la anaplasmosis; Borrelia spp (Borrelia burgdorferi ss y B. garinii) agentes de la borreliosis, Francisella tularenisis productor de la tularemia, o Coxiella burnetii el agente de la fiebre Q. (

Toledo

Vector Borne Zoonotic Dis.

Finalmente, la máxima alarma relativa a esta especie se ha desencadenado cuando el equipo del Dr. Oteo publica el hallazgo de un Hyalomma lusitanicum infectado con el virus 15 productor de la fiebre hemorrágica Crimea Congo en la Rioja (Crimean-Congo Hemorrhagic Fever Virus in Ticks, Southwestern Europe, 2010. Agustín Estrada-Peña, Ana M. Palomar, Paula Santibáñez, Nely Sánchez, Miguel A. Habela, Aránzazu Portillo, Lourdes Romero, and José A. Oteo. Emerg Infect Dis. 2012 Januar y ; 18 (1) : 179-180) . Hasta la fecha, ningún producto había sido probado específicamente para esta especie, cuya importancia en 20 veterinaria y salud queda demostrada por lo mencionado anteriormente.

Las sustancias activas más empleadas en el mercado como garrapaticidas sintéticos pertenecen principalmente a las siguientes clases químicas: organofosforados, amidinas, piretroides, fenilpirazoles, endectocidas (lactonas macrocíclicas) y benzoilureas. 25

Entre los organofosforados se encuentra clorfenvinfos y cumafós. Actualmente su uso es bastante bajo en ganado. La resistencia de las garrapatas a los organofosforados está muy extendida.

Dentro de la clase piretroide se distinguen compuestos tales como cipermetrina, insecticida no sistémico de la familia de los piretroides sintéticos que actúa por contacto e ingestión; flumetrina utilizado en bovinos, ovinos, caprinos, porcinos y aves contra garrapatas, ácaros, sarna, moscas, piojos; deltametrina, garrapaticida de contacto también mosquicida, sarnicida y piojicida. La resistencia a los piretroides está muy extendida y a menudo se 35 comercializan mezcados con organofosforados, fenilpirazoles, neonicotinoides, etc.

Amitraz, un triazapentadieno perteneciente a la familia de las amidinas que se utiliza para controlar la araña roja, minadores de hoja, insectos de la escala, pulgones, así como garrapatas, ácaros, piojos y otras plagas de animales. Es un producto de uso muy extendido 40 en países como Méjico. La resistencia está en aumento.

Las principales endectocidas (lactonas macrocíclicas) contra garrapatas son: abamectina, doramectina, eprinomectina, ivermectina y moxidectina. El uso de la ivermectina, en países como Méjico, se ha visto aumentado considerablemente en los últimos años. Se ha 45 observado resistencia ante estos principios activos.

Fipronil es un principio activo dentro de los fenilpirazoles.

Las benzoilureas (o dimiloides) son inhibidores del desarrollo, que impiden que los estadios 50 inmaduros completen su desarrollo. Se distingue el principio activo fluazurón.

Sin embargo, estos productos sintéticos presentan en muchos casos problemas de toxicidad a nivel ambiental, animal y humano; desarrollo de resistencia; toxicidad de algunos compuestos; y contaminación de la carne y la leche del ganado, por lo que en algunos casos no está autorizado su uso o se necesitan tiempos de espera para el uso de la carne y la leche del ganado tratado. Todo esto hace que no sean adecuados para su utilización en 5 ganadería ecológica. (

Brooke W. Bissinger

Pesticide Biochemistr y and Physiology

Volume 96, Issue 2

Además, el uso inadecuado e indiscriminado de sustancias de síntesis químicas ha ocasionado múltiples problemas en el control de las garrapatas, ya que desde hace varios 10 años se está desarrollando resistencia a varios de estos productos. (J-F Graft et al. Parasitology, 129 (S1) , 2004, S427-S442 y J. E. George et al Parasitology, 129 (S1) , 2004, S353 S366) .

Tal como se ha comentado anteriormente, el principal problema del uso indiscriminado de 15 antiparasitarios convencionales ha sido la aparición de cepas resistentes. Ese es el motivo por el que actualmente Rhipicephalus (Boophilus) microplus, una de las especies, en teoría, más fáciles de combatir, por cuanto todo su ciclo se completa en el hospedador, es actualmente uno de los principales problemas en la ganadería de países de Latinoamérica y África (Jonsson, N.N., Hope M. 2007. Progress in the epidemiology and diagnosis of amitraz 20 resistance in the cattle tick Boophilus microplus- Vet. Parasitol. 146: 193-198; Miller, R.J., B.D. Ronald and J.E. George. 2007. First Report of Permethrin-Resistant Boophilus microplus (Acari: Ixodidae) Collected within the United States. J. Med. Entomol 44...

1. Uso de al menos un sesquiterpeno eremofilano de fórmula (I) como garrapaticida, (I) O R 1 CH 3 CH 3 [1] X Z C 7

donde R1 se selecciona del grupo que consiste en H y OH;

[1] se selecciona del grupo que consiste en enlace simple y enlace doble;

X se selecciona del grupo que consiste en ausente, CH3, OH, OOH y junto a Z forma un 10 epóxido de estructura (Z-IV) ; y Z se selecciona del grupo que consiste en (Z-I) , (Z-II) , (Z-III) y junto a X forma (Z-IV) , siempre que

a) cuando [1] es un doble enlace, X está ausente y Z es (Z-I) , 15

(Z-I) C7 R4 R3 R2

donde R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CH3, OH y OOH;

b) cuando [1] es un enlace simple y X está ausente, Z es (Z-II) , (Z-II)

donde R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CH3, OH y OOH; 25

c) cuando [1] es un enlace simple y X se selecciona del grupo que consiste en CH3, OH y OOH, Z es (Z-III) ,

(Z-III)

donde R4 se selecciona del grupo que consiste en CH3, OH y OOH; y

d) cuando [1] es un enlace simple, X y Z forman un epóxido de fórmula (Z-IV) , 5

(Z-IV) C7 R4 R2 O

donde R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CH3, OH y OOH. 10

2. Uso de al menos un sesquiterpeno eremofilano según la reivindicación 1, donde R1 es hidrógeno, R2 y R4 son metilo, y R3 es OH.

3. Uso de al menos un sesquiterpeno eremofilano según la reivindicación 2, donde el 15 sesquiterpeno eremofilano se selecciona del grupo que consiste en dehidrofukinona, 11-hidroxieremofil-6 (7) , 9 (10) -dien-8-ona y 7-11-epoxieremofil-9 (10) -en-8-ona, o una mezcla de isómeros de al menos uno cualquiera de ellos.

4. Uso de al menos un sesquiterpeno eremofilano según una cualquiera de las 20 reivindicaciones 1 a 3, frente a garrapatas que pertenecen al menos a un género seleccionado del grupo que consiste en Hyalomma spp. y Rhipicephalus spp.

5. Uso de un sesquiterpeno eremofilano según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la mortalidad de las larvas de garrapatas es como mínimo 60 % al aplicar el 25 compuesto de fórmula (I) a una concentración de 5 g/l.

6. Uso de al menos un sesquiterpeno eremofilano según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para fabricar un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad causada por garrapatas en un humano o animal. 30

7. Uso de al menos un sesquiterpeno eremofilano según la reivindicación 6, donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en Anaplasma phagocytophilum, Coxiella burnetii, Borrelia burgdorferi, virus de la fiebre hemorrágica Crimea Congo y Theileria spp.

8. Uso de al menos un sesquiterpeno eremofilano según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 7, donde el medicamento se administra de forma tópica.

9. Uso de al menos un sesquiterpeno eremofilano según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para prevenir, controlar o eliminar la presencia de garrapatas en el 40 entorno en contacto con un animal o humano.

10. Producto garrapaticida que comprende al menos un sesquiterpeno eremofilano de fórmula (I)

(I)

donde 5

R1 se selecciona del grupo que consiste en H y OH;

[1] se selecciona del grupo que consiste en enlace simple y enlace doble;

X se selecciona del grupo que consiste en ausente, CH3, OH, OOH y junto a Z forma un epóxido de estructura (Z-IV) ; y Z se selecciona del grupo que consiste en (Z-I) , (Z-II) , (Z-III) y junto a X forma (Z-IV) , 10 siempre que

a) cuando [1] es un doble enlace, X está ausente y Z es (Z-I) ,

(Z-I)

donde R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CH3, OH y OOH;

b) cuando [1] es un enlace simple y X está ausente, Z es (Z-II) , (Z-II) 20

donde R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CH3, OH y OOH;

c) cuando [1] es un enlace simple y X se selecciona del grupo que consiste en CH3, OH y 25 OOH, Z es (Z-III) ,

(Z-III) R4 CH2 C7

donde R4 se selecciona del grupo que consiste en CH3, OH y OOH; y

d) cuando [1] es un enlace simple, X y Z forman un epóxido de fórmula (Z-IV) , 5

(Z-IV)

donde R2 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CH3, OH y OOH. 10

11. Producto según la reivindicación 10, que comprende al menos un sesquiterpeno eremofilano seleccionado del grupo que consiste en dehidrofukinona, 11-hidroxieremofil-6 (7) , 9 (10) -dien-8-ona y 7-11-epoxieremofil-9 (10) -en-8-ona, o una mezcla de isómeros de al menos uno cualquiera de ellos. 15

12. Producto según la reivindicación 11, que comprende dehidrofukinona.

13. Producto según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, donde dicho producto es un medicamento. 20

14. Producto según la reivindicación 13, donde el medicamento es adecuado para administración tópica sobre un humano o animal.

15. Producto según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, donde dicho producto es 25 adecuado para aplicar en el entorno de un humano o animal.