Uso de EDTA+trometamina o de foto-potenciadores, asociados a la riboflavina, para la reticulación de la córnea en el tratamiento del queratocono o de otros trastornos ectásicos de la córnea.

Uso de EDTA asociado a trometamina, y/o uno o más foto-potenciadores seleccionados entre:

amarillo de acridina, amarillo de quinidina, azul de metileno, eritrosina, para la preparación de composiciones oftálmicas para el procedimiento de reticulación de la córnea en el tratamiento del queratocono o de otros trastornos ectásicos de la córnea, en el que la composición comprende riboflavina o fosfato de riboflavina.

Uso de EOTA+trometamina o de foto-potenciadores, asociados a la riboflavina, para la reticulación de la c6rnea en el tratamiento del queratocono o de otros trastornos ectasicos de la c6rnea.

La presente invención se refiere al uso de potenciadores de absorción para la preparación de composiciones oftalmicas (en particular colirios) que contienen posiblemente riboflavina, disenados para impregnar el estroma de la c6rnea sin tener que proceder, a fin de obtener dicha impregnación, a la eliminación del epitelio de la c6rnea (desepitelización) en la practica del tratamiento del queratocono, u otros trastornos ectasicos de la c6rnea, por medio de la reticulación, y se tambien refiere a las composiciones oftalmicas correspondientes para la tecnica de reticulación de la c6rnea. El queratocono es una enfermedad grave de la c6rnea, puesto que es una distrofia progresiva no inflamatoria que afecta cada ano aproximadamente a 50 personas de cada 100.000, por lo general gente joven de entre 10 y 20 anos de edad. El queratocono es una enfermedad genetica, que se presenta con mayor frecuencia entre las mujeres, y a veces parece estar correlacionada con disfunciones de las glandulas endocrinas (hip6fisis y tiroides) . Puede afectar a ambos ojos en aproximadamente el 85% de los casos, y tiene una evolución que puede variar de un sujeto a otro. Al iniciarse esta enfermedad, aparece una curvatura irregular que modifica la potencia refractora de la c6rnea,

produciendo distorsiones de imagenes y una visión cercana y distante confusa. El paciente se queja, en todo caso, de una reducción en la visión, sobre todo, en la visión distante. La visión continua disminuyendo irreversiblemente, con una necesidad consecuente de cambios frecuentes de lentes y, por esa razón, puede confundirse en primer lugar con una miopia asociada con astigmatismo.

Teniendo en cuenta la debilidad estructural congenita del estroma de la c6rnea, debido a dicha enfermedad, despues de algunos anos, la c6rnea tiende progresivamente a desgastarse y adelgazarse hacia el apice. Ocurre entonces la formación de una curvatura irregular de la c6rnea, que pierde su forma esferica y asume la forma caracteristica de un cono (queratocono) .

Mediante el uso de un biomicroscopio se puede apreciar una reducción considerable en el espesor de la c6rnea en la parte superior del queratocono. Con el tiempo, la parte superior del queratocono se vuelve opaca, debido a una alteración en el nutrimento de esa parte de la c6rnea que, en las formas mas agudas, puede presentar una curvatura de la c6rnea de mas de 62O, y alcanzar un espesor de c6rnea de incluso 446 fm.

Si se descuida la enfermedad, la parte superior se puede ulcerar, con la consecuente perforación de la c6rnea; hay dolor, lagrimeo y espasmos de los parpados. Estos cambios de la c6rnea debidos al queratocono producen una alteración en la disposición de la proteina de la c6rnea, provocando micro-cicatrices que distorsionan adicionalmente las imagenes y, en algunos casos, previenen el paso de la luz, dando lugar asi a una sensación de deslumbramiento problematico, sobre todo en los momentos del dia en que el sol esta bajo en el horizonte (el amanecer y el

atardecer) . Como ya se ha mencionado, a fin de corregir la visión, puede ser necesario cambiar de lentes con frecuencia. Unicamente despues, el uso de lentes ha demostrado ser insatisfactorio, se pueden aplicar lentes de contacto rigidas, en las formas mas benignas.

El problema real surge cuando la c6rnea afectada por el queratocono sufre un adelgazamiento considerable o si ocurre cicatrización despues de las laceraciones de la superficie de la c6rnea, lo que hace necesario incluso el trasplante quirurgico de la c6rnea (queratoplastia) .

En 2002 se introdujo en Italia la llamada queratoplastia laminar para el tratamiento del queratocono, con la que, en la practica, no se reemplaza toda la c6rnea, sino unicamente el espesor externo, es decir, la parte afectada por la enfermedad. Sin embargo, ya en 1997, en Alemania, en la clinica oftalmica de la Carl Gustaw Carus University de Oresda, se 55 desarroll6 una tecnica nueva, mas segura y menos invasora, denominada quot;reticulación de la c6rneaquot;, que utiliza en particular riboflavina, activada por un laser UV; en 2005 se prob6 esta tecnica tambien en Italia y, en la actualidad se usa ampliamente, con exito, en diversas clinicas oculares en Italia. La reticulación de la c6rnea es un procedimiento poco invasivo, que utiliza riboflavina activada por un laser UV (366 nm) ; dicho procedimiento es indoloro y se realiza en un hospital ambulatorio. La reticulación permite el refuerzo de la estructura de la c6rnea afectada por el queratocono, por medio del entretejido, y aumenta sus enlaces (reticulación) entre las fibras del colageno de la c6rnea. A partir de los estudios clinicos realizados, este procedimiento ha demostrado ser capaz de reducir el astigmatismo asociado con el queratocono, asi como ralentizar la evolución del

queratocono o detenerla, evitando asi la necesidad del trasplante de la c6rnea. Tambien otras alteraciones, caracterizados por ectasia de la c6rnea, se benefician del tratamiento, usando el procedimiento de reticulación.

Se realiza la reticulación de la c6rnea aplicando una anestesia local en la c6rnea, para realizar la abrasión del epitelio de la c6rnea (des-epitelización) , que tiene un diametro de 8 a 9 mm. Esto va seguido por una instilación frecuente de una solución oftalmica a base de riboflavina al 0, 1% seguida, despues de 15 minutos, de irradiación con un emisor ultravioleta (UV-A) durante 5 minutos, y despues por una nueva instilación y una nueva irradiación, durante un total de 6 ciclos (30minutos en total) .

La riboflavina, en particular el fosfato de riboflavina, que se usa comunmente en la reticulación de la c6rnea, es un foto-sensibilizador hidrófilo y que fotopolimeriza la molecula con baja capacidad de difusión a traves del epitelio y, por lo tanto, que llega al estroma de la c6rnea. Por consiguiente, es necesario facilitar su absorción y la inhibición completa del estroma de la c6rnea antes de iniciar la irradiación con UV-A, por medio de la eliminación del epitelio de la c6rnea (des-epitelización) . Este procedimiento puede crear, si bien raramente, complicaciones al nivel de la c6rnea, dolor, ademas de ser un procedimiento que vuelve mas dificil la tarea del oculista.

Por lo tanto, sera deseable mejorar la absorción de la riboflavina, sin tener que recurrir a la des-epitelización de la c6rnea; obteniendo por tanto una reticulación de la c6rnea no invasiva, con eliminación o reducción dela anestesia y con una consecuente cicatrización rapida, sin dolor ni posibles complicaciones.

Ademas, tambien sera deseable contar con productos que permitan la facil absorción epitelial pero que esten provistos de igual o mayor actividad que la riboflavina para determinar la fotosensibilización y la fotopolimerización de las fibrillas de colageno; preferiblemente, dichos compuestos deben activarse a intensidades de luz cercanas a la visible, a fin de superar los efectos daninos de los ciclos repetidos de radiación UV necesarios para la activación de la riboflavina.

Se ha descubierto ahora, sorprendentemente, que administrando en la c6rnea composiciones oftalmicas que contienen potenciadores seleccionados entre:

bio-potenciadores (es decir, sustancias que favorecen el paso de la riboflavina o de otras sustancias fotosensibilizadoras y fotopolimerizadoras, a travesdel epiteliode la c6rnea, lo que permite la absorción por la propia estroma de la c6rnea) , concretamente EOTA asociada a trometamina, y/o foto-potenciadores (es decir, sustancias fotosensibles y fotopolimerizantes, que pueden absorberse facilmente por el epitelio y que, como la riboflavina, tambien pueden activarse por la luz para formar la reticulación de la c6rnea) , concretamente los tintes amarillo de acridina, amarillo de quinidina, azul de metileno y eritrosina, cuyas estructuras se dan a continuación:

Amarillo de acridina: absorciónutil: 460 nm.

Amarillo de quinidina Azul de metileno: Absorciónutil: 668 nm.

Eritrosina B Sal dis6dica de 2T, 4T, 5T, 7T-tetrayodofluoresceina Absorción: 525 nm.

F6rmulamolecular: C20H6I4Na2O5

Peso molecular: 879, 86

asociados a riboflavina, se obtiene una reticulación mejorada de la c6rnea por medio de una irradiación cercana a la 20 luzvisible, quees menosdanina, sin necesidaddedes-epitelización.

Por lo tanto, la presente invención contempla el uso de los potenciadores que se han descrito anteriormente, solos o diversamente mezclados entre si, con riboflavina, para la preparación de composiciones oftalmicas que se van a usar para la reticulación en queratoconoso... [Seguir leyendo]

1. Uso de EOTA asociado a trometamina, y/o uno o mas foto-potenciadores seleccionados entre: amarillo de acridina, amarillo de quinidina, azul de metileno, eritrosina, para la preparación de composiciones oftalmicas para el procedimiento de reticulación de la c6rnea en el tratamiento del queratocono o de otros trastornos ectasicos de la c6rnea, en el que la composicióncomprende riboflavina o fosfato de riboflavina.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los bio-potenciadores estan presentes en una cantidad seleccionada deentreel 0, 0001-5% en peso con respectoa la composición; en particular, EDTA esta entre 10 0, 001 y el 1% en peso, la trometamina esta entreel 0, 001 y el 2% en peso.

3. Uso de acuerdo con lareivindicación 2, en el queEDTA esta presenteen una cantidaddeentreel 0, 05 y el 0, 5% en peso y la trometamina en una cantidaddeentreel 0, 05 y el 0, 5% en peso.

4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que los foto-potenciadores estan presentes en una cantidaddeentreel 0, 001 y el 1% en peso, y el fosfatode riboflavina esta presenteen una cantidadentreel 0, 05 y el 0, 3% en peso.

5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el fosfato de riboflavina 20 esta presenteen una cantidaddeentreel 0, 05 y el 0, 3% en peso.

6. Composición oftalmica que comprende EDTA asociado a trometamina, y/o uno o mas fotopotenciadores seleccionados entre: amarillo de acridina, amarillo de quinidina, azul demetileno, eritrosina, para su uso en el procedimiento de reticulación de la c6rnea en el tratamiento del queratocono o de otros trastornos ectasicos de la c6rnea, en laqueel EDTA asociadoa trometamina esta presentecon unoo mas foto-potenciadores y riboflavina, o en la queel EDTA asociado a trometamina estapresentecon riboflavina, o en la queunoo masfoto-potenciadores estan presentes conriboflavina.

7. Composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en la que los bio-potenciadores estan presentes en una cantidadseleccionada entreel 0, 0001-5% en pesocon respecto a la composición, en particular el EDTA esta entreel 0, 001 y el 1% en peso, la trometamina esta entreel 0, 001 y el 2% en peso.

8. Composición para su usode acuerdo con lareivindicación 7, en laqueEDTA esta presenteen una 35 cantidadentreel 0, 05 y el 0, 5% en peso, y la trometamina en una cantidadentreel 0, 05 y el 0, 5% en peso.

9. Composición para su uso deacuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en la quelos foto-potenciadores estan presentes en una cantidad de entre el 0, 001 y el 1% en peso, y el fosfato de riboflavina esta presenteen una cantidaddeentreel 0, 05 y el 0, 3% en peso.

10. Composición para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en la que el fosfatoderiboflavina esta presenteen una cantidaddeentreel 0, 05 y el 0, 3% en peso.

11. Usode acuerdode cualquiera de las reivindicaciones1-5, en el quela composición oftalmica es un 45 colirio.

12. Composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6-10, en la que la composición es un colirio.